Дупикент

Anonim

ДУПИКСЕНТ ®
(дупилумаб) Ињекција, за субкутану употребу

ОПИС

Дупилумаб, антагонист интерлеукин-4 рецептора алфа, је хумано моноклонално антитело ИгГ4 подкласе која се везује за подјединицу ИЛ-4Рα и инхибира сигнализацију ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб има приближну молекулску тежину од 147 кДа.

Дупилумаб се производи помоћу технологије рекомбинантне ДНК у култури суспензије ћелија јајних ћелија кинеског хрчка.

ДУПИКСЕНТ (дупилумаб) Ињекција се испоручује као стерилан, без конзерванса, бистри до благо опалесцентни, безбојни до бледо жути раствор за субкутано убризгавање. ДУПИКСЕНТ се испоручује као једнократна доза напуњена шприц са заштитом од ињекције у 2.25 мл силиконизованом стакленом шприцу типа 1. Поклопац игле није израђен од природног каучука. Свака претходно напуњена ињекција додаје 300 мг дупилумаба у 2 мЛ која такође садржи Л-аргинин хидрохлорид (10, 5 мг), Л-хистидин (6, 2 мг), полисорбат 80 (4 мг), натријум ацетат (2 мг), сахарозу (100 мг ), и вода за ињектирање, пХ 5.9.

ИНДИКАЦИЈЕ

ДУПИКСЕНТ је индикован за лечење одраслих пацијената са умереним до озбиљним атопијским дерматитисима чија болест није адекватно контролисана са топикалним терапијама на рецепт или када те терапије нису препоручљиве. ДУПИКСЕНТ се може користити са или без локалних кортикостероида.

ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА

Дозирање

ДУПИКСЕНТ се примењује субкутаним ињекцијама.

Препоручена доза ДУПИКСЕНТ-а за одрасле пацијенте је иницијална доза од 600 мг (две 300 мг ињекције), након чега следи 300 мг која се даје сваке друге недеље.

ДУПИКСЕНТ се може користити са или без локалних кортикостероида. Могу се користити локални инхибитори калциневина, али би требало да буду резервисани само за проблеме, као што су лице, врат, интертригин и гениталне области.

Ако је доза пропуштена, упутите пацијенту да администрира ињекцију у року од 7 дана од пропуштене дозе, а затим настави првобитни распоред пацијента. Ако се пропуштена доза не примени у року од 7 дана, упутите пацијенту да сачека до следеће дозе у првобитном распореду.

Важна упутства за администрацију

ДУПИКСЕНТ је намењен за употребу под водством здравственог осигурања. Пацијент може сами ињектирати ДУПИКСЕНТ након тренинга за технику субкутане ињекције помоћу напуњеног шприца. Пружите одговарајућу обуку пацијентима и / или неговатељима о припреми и примени ДУПИКСЕНТ-а пре употребе према " Упутства за употребу ".

За почетну доза од 600 мг, администрирајте сваку од две ињекције ДУПИКСЕНТ 300 мг на различитим местима за ињекције.

Администрирати субкутану ињекцију у бутину или абдомен, изузев 2 цм (5 цм) око пупка. Надлактица се такође може користити ако неговатељ даје ињекцију.

Ротирајте место убризгавања сваким убризгавањем. НЕ убацујте ДУПИКСЕНТ у кожу која је нежна, оштећена, модрица или ожиљао.

ДУПИКСЕНТ "Упутства за употребу" садржи детаљнија упутства о припреми и примени ДУПИКСЕНТ-а (погледајте Упуте за употребу ).

Припрема за употребу ДУПИКСЕНТ претходно испуњене шприце са заштитом од игле

Пре ињектирања, уклоните ДУПИКСЕНТ напуњену ињекциону шприцу из фрижидера и допустите ДУПИКСЕНТу да достигне собну температуру (45 минута) без скидања поклопца игле.

Прегледајте ДУПИКСЕНТ визуелно за честице и промену боје пре примене. ДУПИКСЕНТ је бистар до благо опалесцентан, безбојан до бледо жути раствор. Немојте користити ако течност садржи видљиве честице, има боју или замућен (осим јасног до благо опалесцентног, безбојног до бледо жутог). ДУПИКСЕНТ не садржи конзервансе; стога, одбаците било који неискориштени производ који је преостало у напуњеном шприцу.

КАКО ДОБАВЉАТИ

Досаге Формс анд Стренгтхс

ДУПИКСЕНТ је бистро до благо опалесцентно, безбојно до бледо жуто рјешење доступно као:

  • Ињекција: 300 мг / 2 мЛ у једној дози напуњеној шприци са заштитом од иглица

Складиштење и руковање

ДУПИКСЕНТ (дупилумаб) Ињекција је бистар до благо опалесцентни, безбојни до бледо жути раствор, који се испоручује у једносмерним напуњеним шприцама са заштитом од игле. Сваки напуњени ињекцијски штитник са заштитом од инглијената дизајниран је тако да испоручи 300 мг ДУПИКСЕНТ-а у 2 мЛ раствора.

ДУПИКСЕНТ је доступан у картонима који садрже 2 напуњена шприцета са заштитом од игле.

Величина пакета300 мг / 2 мл Напуњена шприца са заштитом од игле
Паковање од 2 шприцеваНДЦ 0024-5914-01

ДУПИКСЕНТ је стерилан и без конзерванса. Одбаците било који неискориштени део.

Складиштити у фрижидеру од 36 ° Ф до 46 ° Ф (2 ° Ц до 8 ° Ц) у оригиналном картону ради заштите од светлости.

По потреби, напуњене шприцеве ​​могу се држати на собној температури до 77 ° Ф (25 ° Ц) највише 14 дана. Не складиштите изнад 77 ° Ф (25 ° Ц). Након уклањања из фрижидера, ДУПИКСЕНТ се мора користити у року од 14 дана или одбацити.

Не излажите шприцу да се загреје или директно сунчано светло.

Било који неискориштени лек или отпадни материјал треба одлагати у складу са локалним захтевима.

Не замрзавајте. Не излажите топлоти. Не трешајте.

ПОСЛЕДИЦЕ

Следеће нежељене реакције се детаљније разматрају на другим местима у етикетирању:

  • Преосетљивост (видети УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ )
  • Коњунктивитис и кератитис (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ )

Искуство клиничких испитивања

С обзиром да се клиничка испитивања спроводе под увјетима који се у великој мери разликују, стопе нежељених реакција које се примећују у клиничким испитивањима лијека не могу се директно упоређивати са стопама у клиничким испитивањима другог лијека и можда не одражавају стопе које се посматрају у пракси.

Три рандомизирана, двоструко слепа, плацебо контролисана, мултицентрична испитивања (суђења 1, 2 и 3) и један пробни тест (пробни 4) оценио је сигурност ДУПИДЕНТА код особа са умереним до тешким атопијским дерматитисом. Безбедносна популација имала је просечну старост од 38 година; 41% испитаника је било женско, 67% бело, 24% азијских и 6% црно; у смислу коморбидних стања, 48% испитаника имало је астму, 49% је имало алергијски ринитис, 37% је имало алергију на храну, а 27% је имало алергијски коњунктивитис. У овим 4 испитивања, 1472 испитаника су третирани субкутаним ињекцијама ДУПИКСЕНТ-а, са или без истовремених топикалних кортикостероида (ТЦС).

У развојном програму за умерени до озбиљни атопијски дерматитис укупно је укупно 739 испитаника оболело од ДУПИКСЕНТ-а најмање 1 годину.

Испитивања 1, 2 и 4 упоређивала су безбедност ДУПИКСЕНТ монотерапије са плацебом током седмице 16. Суђење 3 је упоредило сигурност ДУПИКСЕНТ + ТЦС са плацебом + ТЦС кроз недељу 52.

Недеља 0 до 16 (суђења 1 до 4)

У испитивањима ДУПИКСЕНТ монотерапије (суђења 1, 2 и 4) током недеље 16, проценат испитаника који су прекинули лечење због нежељених догађаја био је 1, 9% у групи ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В и плацебо групама.

Табела 1 сумира нежељене реакције које су се догодиле са стопом од најмање 1% у ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В монотерапијским групама, иу ДУПИКСЕНТ + ТЦС групи, све са већом брзином него у одговарајућим групама упоредивача током првих 16 недеља третман.

Табела 1: Нежељене реакције које се јављају код ≥1% ДУПИКСЕНТ групе за монотерапију или ДУПИКСЕНТ + ТЦС групе у испитивањима атопијског дерматитиса током недеље 16

Нежељена реакција ДУПИКСЕНТ монотерапија а ДУПИКСЕНТ + ТЦС б
ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В ц
Н = 529
н (%)
Плацебо
Н = 517
н (%)
ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В ц + ТЦС
Н = 110
н (%)
Плацебо + ТЦС
Н = 315
н (%)
Реакције на месту ињектирања51 (10)28 (5)11 (10)18 (6)
Коњунктивитис д51 (10)12 (2)10 (9)15 (5)
Блефаритис2 (<1)1 (<1)5 (5)2 (1)
Орални херпес20 (4)8 (2)3 (3)5 (2)
Кератитис е1 (<1)04 (4)0
Еие пруритус3 (1)1 (<1)2 (2)2 (1)
Друга инфекција вируса херпес симплекса ф10 (2)6 (1)1 (1)1 (<1)
Сухо око1 (<1)02 (2)1 (<1)
збирна анализа суђења 1, 2 и 4
б анализа суђења 3 где су субјекти били на позадини ТЦС терапији
ц ДУПИКСЕНТ 600 мг у недељи 0, након чега следи 300 мг сваке две недеље
Кластер коњунктивитиса укључује коњунктивитис, алергијски коњунктивитис, бактеријски коњунктивитис, вирусни коњунктивитис, гигантски папиларни коњунктивитис, иритацију очију и запаљење очију.
Кластер кератитиса укључује кератитис, улцерозни кератитис, алергијски кератитис, атопијски кератокоњунктивитис и офталмички херпес симплек.
ф Други херпес симплек вирус инфекција кластер укључује херпес симплек, генитални херпес, херпес симплек отитис ектерна, и херпес вирусну инфекцију, али искључује екцем херпетицум.

Безбедност током недеље 52 (пробни 3)

У ДУПИКСЕНТ-у са истовременим тестом ТЦС (пробни 3) током недеље 52, проценат испитаника који су прекинули третман због нежељених догађаја био је 1, 8% у групи ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В + ТЦС и 7, 6% у плацебо + ТЦС групи. Два субјекта су прекинули ДУПИКСЕНТ због нежељених реакција: атопијски дерматитис (1 субјект) и екфолиативни дерматитис (1 субјект).

Безбедносни профил ДУПИКСЕНТ + ТЦС кроз недељу 52 је у принципу био у складу са сигурносним профилом који је забележен у недељи 16.

Специфичне нежељене реакције

Коњунктивитис

Током 52-недељног терапијског третмана истовремене терапијске терапије (пробни 3), коњунктивитис је забележен код 16% ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В + ТЦС групе (20 на 100 предметних година) и 9% плацебо + ТЦС групе ( 10 за 100 предметних година) (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Ецзема Херпетицум и Херпес Зостер

Стопа екцема херпетицум била је слична у плацебо и ДУПИКСЕНТ групама.

Херпес зостер је пријављен у <0, 1% ДУПИКСЕНТ група (<1 за 100 предметних година) и <1% од плацебо групе (1 на 100 предметних година) у 16-недељној студији монотерапије. У тесту од 52 недеље ДУПИКСЕНТ + ТЦС, херпес зостер је пријављен у 1% групе ДУПИКСЕНТ + ТЦС (1 на 100 предметних година) и 2% плацебо + ТЦС групе (2 на 100 предметних година).

Реакције преосјетљивости

Реакције преосетљивости су пријављене код <1% оболелих од ДУПИКСЕНТ-а. Оне укључују реакцију серумске болести, реакцију сличну серуму и генерализовану уртикарију (видети КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ, УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ, и Имуногеност ).

Еозинофили

Ученици обрађени са ДУПИКСЕНТ-ом су имали већи почетни пораст од почетног броја еозинофила у поређењу са субјектима који су примали плацебо у студијама монотерапије. Број еозинофила се смањује на близу основних нивоа до 16. недеље. Почетни пораст еозинофила није примећен током 52-недељног теста ДУПИКСЕНТ + ТЦС.

У суђењима 1, 2 и 3, инциденца еозинофилија која се јавља у третману (≥500 ћелија / мцЛ) била је слична код ДУПИКСЕНТ и плацебо група. У суђењима 1, 2 и 3, еозинофилија (≥5000 ћелија / мцЛ) која се појавила у третману пријављена је код <1% болесника оболелих од ДУПИКСЕНТА, а ни код пацијената који су примали плацебо. У већини случајева, број еозинофила се у току студијског третмана смањује на близу почетне вредности.

Имуногеност

Као и код свих терапеутских протеина, постоји потенцијал за имуногеност. Детекција формирања антитела је у великој мери зависна од сензитивности и специфичности теста. Осим тога, на посматрану инциденцију антитела (укључујући и неутрализирајуће антитело) у анализи може утицати неколико фактора, укључујући методу анализе, руковање узорком, одређивање времена узимања узорака, истовремене лекове и основну болест. Из ових разлога, упоређивање инциденције антитела са дупилумабом у студијама описаним доле са инциденцијом антитела у другим студијама или другим производима може бити погрешно.

Приближно 7% испитаника са атопијским дерматитисом који су примили ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В током 16 недеља развили су антитела на дупилумаб. Од испитаника који су развили антитела на дупилумаб, око 30% (2% свих испитаника који су примали ДУПИКСЕНТ) имали су антитела која су класификована као неутрализована.

Од испитаника са атопијским дерматитисом који су примили ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В + ТЦС током 52 недеље, отприлике 7% је развило антитела на дупилумаб и око 2% имало је упорне одговоре антитела, дефинисаних као да имају најмање два узастопна позитивна узорка након базне линије. Од испитаника који су развили антитела на дупилумаб, око 14% (1% свих испитаника који су примали ДУПИКСЕНТ + ТЦС) имали су антитела која су класификована као неутрализована.

Код испитаника који су примили ДУПИКСЕНТ, развој антитела на дупилумаб био је повезан са нижим концентрацијама дупилумаба у серуму (видети КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА ).

Антитела на дупилумаб су детектована у приближно 2% и 8% испитаника са атопијским дерматитисом у плацебу или плацебо + ТЦС групама, респективно.

Титри антитела детектовани у оба ДУПИКСЕНТ и плацебо субјеката су углавном били ниски. Два субјекта су током терапије ДУПИКСЕНТ-ом развили серумску болест или реакције сличне серуму и високим титрима антитела на дупилумаб (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

ИНТЕРАКЦИЈЕ ДРОГА

Живе вакцине

Избегавајте употребу живих вакцина код пацијената са ДУПИКСЕНТ-ом.

Не-жива вакцина

Имунски одговори на вакцинацију су процењени у студији у којој су се субјекти са атопијским дерматитисом лечили једном недељно током 16 недеља уз 300 мг дупилумаба (два пута у односу на препоручену фреквенцију дозирања). Након 12 недеља примене ДУПИКСЕНТ-а, субјекти су вакцинисани вакцином Тдап (Адацел®) и вакцином против менингококне полисахариде (Меномуне®). Реакције антитела на тетанус токсоид и серогроуп Ц менингококни полисахарид су процењене 4 недеље касније. Антителски одговори на тетанус вакцину и вакцину против менингококне полисахариде били су слични код лечених оболелим од дупилумаба и плацеба. Имунолошки одговори на остале активне компоненте Адацел и Меномуне вакцине нису процијењени.

УПОЗОРЕЊА

Укључено у део "МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ"

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Преосетљивост

Реакције преосетљивости, укључујући генерализовану уртикарију и серумску болест или реакције сличне серуму, пријављене су код мање од 1% испитаника који су примили ДУПИКСЕНТ у клиничким студијама. Два субјекта су имали серумску болест или реакције сличне серуму, које су биле повезане са високим титрима антитела на дупилумаб (видети АДВЕРСЕ РЕАЦТИОНС ). Ако се појави клинички значајна реакција преосјетљивости, започните одговарајућу терапију и прекините ДУПИКСЕНТ (погледајте АДВЕРСЕ РЕАЦТИОНС ).

Коњунктивитис и Кератитис

Коњунктивитис и кератитис су се јављали чешће код особа које су примиле ДУПИКСЕНТ. Коњунктивитис је најчешће пријављен очни поремећај. Већина испитаника са коњунктивитисом опоравља или се опоравља током терапије (видети НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Кератитис је пријављен у <1% ДУПИКСЕНТ групе (1 на 100 предметних година) и 0% од плацебо групе (0 на 100 предметних година) у 16-недељној студији монотерапије. Код 52-недељног теста ДУПИКСЕНТ + топикални кортикостероиди (ТЦС), кератитис је забележен у 4% ДУПИКСЕНТ + ТЦС групе (12 на 100 предметних година) иу 0% од плацебо + ТЦС групе (0 на 100 субјеката- године). Већина особа са кератитисом се опоравио или се опоравио током терапије (погледајте НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Саветовати пацијенте да пријаве нови почетак или погоршавају симптоме ока њиховом здравственом осигурању.

Коморбидна астма

Безбедност и ефикасност ДУПИКСЕНТ-а нису утврђени у лечењу астме. Саветовати пацијенте са коморбидном астмом да не прилагођавају или заустављају своје третмане астме без консултација са својим лекарима.

Паразитске (Хелминтх) инфекције

Пацијенти са познатим хелминтхним инфекцијама били су искључени из учествовања у клиничким студијама. Није познато да ли ће ДУПИКСЕНТ утицати на имуни одговор на инфекције хелмината.

Нонцлиницал Токицологи

Карциногенеза, мутагена, оштећење плодности

Студије животиња нису спроведене да би се проценио канцерогени или мутагени потенцијал дупилумаба.

Није било ефеката на параметре фертилности као што су репродуктивни органи, дужине менструалног циклуса или анализа сперме код сексуално зрелих мишева који су субкутано давали хомологно антитело против ИЛ-4Рα у дозама до 200 мг / кг / седмично.

Информације о саветовању пацијената

Саветовати пацијенте и / или неговатеље да прочитају означавање пацијента од стране ФДА ( ПАТИЕНТ ИНФОРМАТИОН анд Инструцтионс фор Усе ) пре него што пацијент започе да користи ДУПИКСЕНТ и сваки пут када се рецепт обнови, јер постоје нове информације које треба знати.

Упутство за употребу

Обезбедити одговарајућу обуку пацијентима и / или неговатељима на одговарајућој технику субкутане ињекције, укључујући асептичку технику, и припрему и примену ДУПИКСЕНТА пре употребе. Саветовати пацијенте да прате препоруке за одстрањивање оштрих материјала (погледајте Упуте за употребу ).

Преосетљивост

Саветујте пацијенте да прекину ДУПИКСЕНТ и одмах затраже медицинску помоћ ако доживите било какве симптоме системских реакција преосјетљивости (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Коњунктивитис и Кератитис

Саветујте пацијенте да се консултују са својим здравственим радницима ако се развију нови почетак или погоршавају симптоми ока (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Коморбидна астма

Саветовати пацијенте са коморбидном астмом да не прилагођавају или заустављају лечење астме без разговора са својим лекарима (види УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Користите у специфичним популацијама

Трудноћа

Сажетак ризика

Не постоје расположиви подаци о употреби ДУПИКСЕНТ-а код трудница да би се обавестио о ризику повезаном са дрогом. Познато је да су антитела за човека ИгГ прешла плацентну баријеру; Стога, ДУПИКСЕНТ се може пренети од мајке до фетуса који се развија. У унапређеној студији пре и после наталног развоја нису били забележени никакви штетни развојни ефекти код потомства рођених од трудних мајмуна након субкутане примене хомологног антитела на интерлеукин-4-рецепторску алфа (ИЛ-4Рα) током органогенезе кроз повраћање у дози до 10 пута максималне препоручене дозе за дојке (МРХД) (погледајте податке ). Процијењени основни ризик од главних дефеката урођених и побачаја за назначену популацију је непознат. Сва трудноћа имају позадински ризик од порођаја, губитка или других нежељених исхода. У општој популацији САД-а, процијењени ризик од настанка поремећаја у породу и побачаја у клинички признатим трудноћама је 2% до 4% и 15% до 20%, респективно.

Подаци

Подаци о животињама

У побољшаном истраживању токсичности пре и после наталног развоја, трудни циномолгус мајмуни су давали недељне субкутане дозе хомологног антитела против ИЛ-4Рα до 10 пута МРХД (на основу мг / кг од 100 мг / кг / недељно) од почетак органогенезе до рођења. У дојенчадима од рођења до 6 месеци нису примећени никакви штетни ефекти на емфиофеталну токсичност или малформације, или на морфолошки, функционални или имунолошки развој.

Лактација

Сажетак ризика

Не постоје подаци о присуству дупилумаба у људском млеку, ефекте на дојенчад или ефекте на производњу млека. Познато је да је хумани ИгГ присутан у људском млеку. Непознати су ефекти локалне гастроинтестиналне и ограничене системске изложености дупилумабу на дојенчад. Развојне и здравствене предности дојења треба узети у обзир уз клиничку потребу мајке за ДУПИКСЕНТ-ом и евентуалне штетне ефекте на дојиље од ДУПИКСЕНТ-а или из основног материнског стања.

Педијатријска употреба

Безбедност и ефикасност код педијатријских пацијената (<18 година живота) нису утврђени.

Гериатриц Усе

Од 1472 испитаника са атопијским дерматитисом који су били изложени ДУПИКСЕНТ-у у студији доза доза и плацебо контролисаних испитивања, 67 испитаника било је 65 година или више. Иако нису забележене разлике у сигурности или ефикасности између старијих и млађих испитаника, број испитаника старосне доби 65 и више није довољан да би се утврдило да ли другачије реагују од млађих испитаника (видети КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА ).

ОВЕРДОСЕ

Не постоји посебан третман за ДУПИКСЕНТ предозирање. У случају пренатрпаности, пратите пацијента за било какве знакове или симптоме нежељених реакција и одмах примените одговарајуће симптоматско лечење.

КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ

ДУПИКСЕНТ је контраиндикована код пацијената који су познати преосетљивост на дупилумаб или било који његову помоћну супстанцу (види УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА

Механизам дејства

Дупилумаб је хумано моноклонско ИгГ4 антитело које инхибира сигнал интерлеукин-4 (ИЛ-4) и интерлеукин-13 (ИЛ-13) специфично везивањем за подјединицу ИЛ-4Рα која се дели са ИЛ-4 и ИЛ-13 рецепторским комплексима. Дупилумаб инхибира сигнализацију ИЛ-4 преко рецептора типа И, а оба ИЛ-4 и ИЛ-13 сигнализирају кроз рецептор типа ИИ.

Блокирање ИЛ-4Рα са дупилумабом инхибира реакције изазване цитокином ИЛ-4 и ИЛ-13, укључујући ослобађање проинфламаторних цитокина, хемокина и ИгЕ.

Фармакодинамика

У складу са блокадом рецептора, серумски нивои ИЛ-4 и ИЛ-13 су повећани након лијечења дупилумабом. Однос између фармакодинамске активности и механизма с којим дупилумаб врши своје клиничке ефекте је непознат.

Фармакокинетика

Апсорпција

Након иницијалне субкутане (СЦ) дозе од 600 мг, дупилумаб је достигао максималну средњу ± СД концентрацију (Цмак) од 70, 1 ± 24, 1 мцг / мЛ за приближно 1 недељу после постизања.

Концентрације у стабилном стању су постигле недељом 16 после примене почетне дозе од 600 мг и дозе од 300 мг било недељно (двоструко препоручене фреквенције дозирања) или сваке друге седмице. Током клиничких испитивања, концентрације средњих ± СД стабилних стања су се кретале од 73, 3 ± 40, 0 мцг / мЛ до 79, 9 ± 41, 4 мцг / мЛ за 300 мг примењене сваке 2 недеље и од 173 ± 75, 9 мцг / мЛ до 193 ± 77, 0 мцг / мЛ за 300 мг дневно.

Процијењено је да је биорасположивост дупилумаба након СЦ-дозирања 64%.

Дистрибуција

Процењени укупни волумен дистрибуције износио је око 4, 8 ± 1, 3 Л.

Елиминација

Метаболички пут дупилумаба није описан. Као хумано моноклонално ИгГ4 антитело, очекује се да се дупилумаб деградира у мале пептиде и амино киселине путем катаболичких путева на исти начин као и ендогени ИгГ. После последње дозе стања 300 мг К2В или 300 мг КВ дупилумаб, средња времена до концентрације без детекције (<78 нг / мЛ) су 10 и 13 недеља, респективно.

Досе Линеарити

Дупилумаб је изложио нелинеарну циљану фармакокинетику са повећањем експозиције на пропорционалном нивоу од дозе. Системска експозиција је повећана за 30 пута када је доза повећана 8 пута након једне дозе дупилумаба од 75 мг до 600 мг (тј. 0, 25 пута до 2 пута од препоручене дозе).

Тежина

Концентрације дупилумаб-а су биле ниже код испитаника са већом телесном тежином.

Имуногеност

Развој антитела на дупилумаб био је повезан са нижим концентрацијама дупилумаба у серуму. Неколико испитаника који су имали високе титре антитела такође нису имали детектабилне серумске концентрације дупилумаба.

Специфичне популације

Гериатриц Патиентс

Код испитаника старосне доби од 65 година, средња ± СД стабилна концентрација дупилумаба била је 69, 4 ± 31, 4 мцг / мЛ и 166 ± 62, 3 мцг / мЛ, односно за 300 мг примењене на 2 недеље и недељно. Није препоручљиво прилагођавање дозе код ове популације.

Бубрежно или јетрно оштећење

Није спроведено никакво формално испитивање ефеката оштећења јетре или бубрега на фармакокинетику дупилумаба.

Студије интеракције дроге

Подлоге Цитоцхроме П450

Ефекти дупилумаба на фармакокинетику мидазолама (метаболизовани ЦИП3А4), варфарин (метаболизирани ЦИП2Ц9), омепразол (метаболизирани ЦИП2Ц19), метопролол (метаболизирани ЦИП2Д6) и кофеин (метаболизирани са ЦИП1А2) су евалуирани у студији са 12 -13 проценљивих субјеката са атопијским дерматитисом (СЦ-оптерећење дозе од 600 мг, након чега следи 300 мг СЦ недељно током шест недеља). Нису примећене клинички значајне промене у АУЦ. Највећи ефекат је примећен код метопролола (ЦИП2Д6) са повећањем АУЦ од 29%.

Клиничке студије

Три рандомизована, двоструко слепа, плацебо контролисана суђења (Испитивања 1, 2 и 3) уписала су укупно 2119 испитаника старијих од 18 година и старији са умереним до тешким атопичним дерматитисом (АД) који нису адекватно контролисани локалним лековима ( с). Озбиљност болести је дефинисана резултатом Глобалне процене истраживача (ИГА) ≥3 у укупној процени АД лезија на скали тежине од 0 до 4, индекс Ецзема подручја и тежине индекса (ЕАСИ) ≥16 на скали од 0 до 72, и минималну укљученост телесне површине од ≥10%. На почетку, 59% испитаника је било мушкараца, 67% је било бело, 52% испитаника имало је базични ИГА резултат од 3 (умерен АД), а 48% испитаника имало је базну линију ИГА од 4 (тешка АД). Основни средњи ЕАСИ резултат је био 33, а основни недељни просечан пик пруритус Нумериц Ратинг Сцале (НРС) био је 7 на скали од 0-10.

У сва три испитивања, субјекти у ДУПИКСЕНТ групи су примили субкутане ињекције ДУПИКСЕНТ 600 мг недељно 0, а затим 300 мг сваке друге недеље (К2В). У испитивањима монотерапије (суђења 1 и 2), субјекти су примали ДУПИКСЕНТ или плацебо током 16 недеља.

У истративању истовремене терапије (Триал 3), субјекат је примио ДУПИКСЕНТ или плацебо уз истовремене топикалне кортикостероиде (ТЦС) и, по потреби, топикалне инхибиторе калцинеурина само за проблеме, као што су лице, врат, интертригин и гениталне области током 52 недеље.

Сва три суђења оценила су примарну крајњу тачку, промјену од почетне до недеље 16 у проценту субјеката са ИГА 0 (јасно) или 1 (готово јасно) и најмање побољшањем у 2 тачке. Друге ендпоинтове укључивале су проценат испитаника са ЕАСИ-75 (побољшање од најмање 75% у ЕАСИ резултату од почетне вредности) и смањење свраба, како је дефинисано са најмање 4 тачке побољшања у врху пруритус НРС од почетне до недеље 16.

Клинички одговор у седмици 16 (суђења 1, 2 и 3)

Резултати тестова ДУПИКСЕНТ монотерапије (суђења 1 и 2) и ДУПИКСЕНТ са истовременим испитивањем ТЦС (пробни 3) приказани су у Табели 2.

Табела 2: Резултати ефикасности ДУПИКСЕНТ-а са или без истовременог ТЦС-а у седмици 16 (ФАС)

Суђење 1 Суђење 2 Суђење 3
ДУПИКСЕНТ 300 мг К2ВПлацебоДУПИКСЕНТ 300 мг К2ВПлацебоДУПИКСЕНТ 300 мг К2В + ТЦСПлацебо + ТЦС
Број предмета рандомизованих (ФАС) а224224233236106315
ИГА 0 или 1 б, ц38%10%36%9%39%12%
ЕАСИ-75 ц51%15%44%12%69%23%
ЕАСИ-90 ц36%8%30%7%40%11%
Број испитаника са основним нивоом Пруритус НРС резултат ≥4213212225221102299
Пеак Пруритус НРС
(Побољшање од 4 тачке) ц
41%12%36%10%59%20%
Комплет комплетне анализе (ФАС) укључује све субјекте рандомизоване.
б Одговор је дефинисан као субјект са ИГА 0 или 1 ("чист" или "готово очишћен") са смањењем од 2 тачке на ИГА скали 0-4.
ц. Субјекти који су примљени на спасилачки третман или са недостајућим подацима сматрају се као неодговорници.

Слика 1: Пропорција субјеката са побољшањем ≥ 4 тачака на Пруритус НРС у суђењу 1 а и Триал 2 а Студиес (ФАС) б

У суђењу 3, од 421 испитаника, 353 је студирала 52 седмице у вријеме анализе података. Од ових 353 испитаника, реагује на 52. недељу представљају мешавину испитаника који су одржавали своју ефикасност од 16. недеље (нпр. 53% ДУПИКСЕНТ ИГА 0 или 1 респондера у 16. недељи остало је реаговање на 52. недељу) и субјекте који нису били одговорни Недеља 16 која је касније одговорила на лечење (на примјер, 24% ДУПИКСЕНТ ИГА 0 или 1 особе које нису одговориле у 16. недељи постале су одговорне у 52. недељи). Резултати подржавајућих анализа 353 испитаника у ДУПИКСЕНТ-у са истовременим испитивањем ТЦС-а (пробни 3) приказани су у Табели 3.

Табела 3: Резултати ефикасности (ИГА 0 или 1) ДУПИКСЕНТ-а са истовременим ТЦС у седмици 16 и 52

ДУПИКСЕНТ
300 мг К2В + ТЦС
Плацебо + ТЦС
Број предмета а89264
Одзив б, ц на 16. и 52. недељи22%7%
Одговор на 16. недељу, али не одговара на 52. недељу20%7%
Одговарајући на недељу 16 и одговор на недељу 5213%6%
Не одговара на 16 и 52. недељу44%80%
Укупни одговор б, ц Стопња 52. недеље36%13%
У истражном поступку 3, од 421 рандомизованих и лечених субјеката, 68 испитаника (16%) није било у студији 52 седмице у вријеме анализе података.
б Одговор је дефинисан као субјект са ИГА 0 или 1 ("чист" или "готово очишћен") са смањењем од 2 тачке на ИГА скали 0-4.
ц. Субјекти који су примљени на спасилачки третман или са недостајућим подацима сматрају се као неодговорници.

Ефекти лечења у подгрупама (тежина, старост, пол, расе и претходни третман, укључујући и имуносупресиве) у суђењима 1, 2 и 3 углавном су у складу са резултатима у укупној студији популације.

У истраживањима 1, 2 и 3, трећа рандомизирана лека за лечење ДУПИКСЕНТ-а од 300 мг КВ није показала додатни третман у односу на ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В.

Предмети у суђењима 1 и 2 који су имали ИГА 0 или 1 са смањењем ≥ 2 поена поново су рандомизовани у суђењу 5. Триал 5 је проценио неколико режима дозирања ДУПИКСЕНТ монотерапије за одржавање реакције третмана. У студији су обухваћени субјекти рандомизирани да би наставили са ДУПИКСЕНТ 300 мг К2В (62 испитаника) или прелазили на плацебо (31 испитаника) током 36 недеља. ИГА 0 или 1 одговори у седмици 36 су били следећи: 33 (53%) у групи К2В и 3 (10%) у групи која је примила плацебо.

ИНФОРМАЦИЈЕ О ПАТИЕНТУ

Нема информација. Молимо погледајте поглавље УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ .

Популарне Категорије