Леустатин

Anonim

ЛЕУСТАТИН ®
(кладрибин) Ињекција Само за интравенозну инфузију

УПОЗОРЕЊЕ

ЛЕУСТАТИН (кладрибин) Ињекција треба давати под надзором квалификованог лекара искусног за употребу антинеопластичне терапије. Требало би предвидјети сузбијање функције коштане сржи. Ово је обично реверзибилно и чини се да је зависно од дозе. Озбиљна неуролошка токсичност (укључујући и неповратну парапарезу и квадрапаресис) пријављена је код пацијената који су примали ЛЕУСТАТИН Ињекцију континуираном инфузијом у високим дозама (4 до 9 пута од препоручене дозе за Лечење косечије ћелије). Изгледа да неуролошка токсичност показује однос дозе; Међутим, ретка је пријављена тешка неуролошка токсичност након лијечења стандардним режимима дозирања кладрибина.

Акутна нефротоксичност је примећена код великих доза ЛЕУСТАТИН-а (4 до 9 пута од препоручене дозе за Лечење косечије ћелије), посебно када се даје истовремено са другим нефротоксичним средствима / терапијама.

ОПИС

ЛЕУСТАТИН (кладрибин) Ињекција (такође позната и као 2-хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин) је синтетичко антинеопластично средство за континуирану интравенску инфузију. То је чисто, безбојно, стерилно, безотворно, изотонично решење. ЛЕУСТАТИН Ињекција је доступна у бочицама за једнократну употребу која садржи 10 мг (1 мг / мЛ) кладрибина, хлорираног аналога пуринске нуклеозиде. Сваки милилитар ЛЕУСТАТИН Ињекције садржи 1 мг активног састојка и 9 мг (0, 15 мЕк) натријум хлорида као неактиван састојак. Раствор има опсег пХ од 5, 5 до 8, 0. Фосфорна киселина и / или дибазни натријум фосфат могу бити додати да би се пХ подешио на 6.3 ± 0.3.

Хемијско име за кладрибин је 2-хлоро-6-амино-9- (2-деокси-П-Д-еритропентофуранозил) пурин, а структура је представљена у наставку:


кладрибин .......... МВ 285.7

ИНДИКАЦИЈЕ

ЛЕУСТАТИН Ињекција је индикована за лечење активне леукемије хеми ћелија, као што је дефинисано клинички значајном анемијом, неутропенијом, тромбоцитопенијом или симптомима везаним за болести.

ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА

Усадна доза

Препоручена доза и распоред ЛЕУСТАТИН Ињекције за активну Леукемију левкепозитива је као један курс који се даје континуираном инфузијом током 7 узастопних дана у дози од 0, 09 мг / кг / дан. Одступања од овог режима дозирања се не препоручују. Ако пацијент не одговори на почетни ток ЛЕУСТАТИН Ињекције за леукемију длакавих ћелија, мало је вероватно да ће имати користи од додатних курсева. Лекари требају размислити о одлагању или укидању лијека ако се појави неуротоксичност или бубрежна токсичност (види УПОЗОРЕЊЕ ).

Специфични фактори ризика предиспозиција на повећану токсичност од ЛЕУСТАТИН-а нису дефинисани. С обзиром на познату токсичност агенса ове класе, било би пажљиво да се поступи пажљиво код пацијената са познатом или сумњом на бубрежну инсуфицијенцију или озбиљну оштећење костне сржи било које врсте. Пацијенте треба пажљиво пратити због хематолошке и не-хематолошке токсичности (видети УПОЗОРЕЊЕ и ПРЕТВАРНОСТИ ).

Припрема и примена интравенских рјешења

ЛЕУСТАТИН Ињекција мора бити разблажена са одређеним разблаживачем пре примене. Пошто производ наркотика не садржи антимикробне конзервансе или бактериостатске агенсе, морају се поштовати асептична техника и одговарајуће мере заштите животне средине при припреми ЛЕУСТАТИН Ињецтион решења.

Да се ​​припреми појединачна дневна доза

ЛЕУСТАТИН Ињекција треба проћи преко стерилног филтера за хидрофилну шприцу од 0.22 μм прије уношења у инфузијску врећу прије сваке дневне инфузије. Додајте израчунату дозу (0.09 мг / кг или 0.09 мл / кг) ЛЕУСТАТИН Ињекције кроз стерилни филтер у инфузиону врећицу која садржи 500 мл 0.9% натријум хлорида ињекције, УСП. Напуните непрекидно током 24 сата. Понављајте свакодневно укупно 7 узастопних дана. Употреба 5% декстрозе као дилуента није препоручљива због повећане деградације кладрибина. Додаци ЛЕУСТАТИН Ињецтион су хемијски и физички стабилни најмање 24 сата на собној температури под нормалним флуоресцентним светлима у соби у Бактер Виафлек® † ПВЦ инфузионим контејнерима. Пошто су доступни ограничени подаци о компатибилности, саветује се придржавање препоручених разблаживача и инфузионих система.

Доза ЛЕУСТАТИН ИњекцијеПрепоручено разређивачКоличина разблаживача
24-сатни инфузиони метод1 (дан) к 0, 09 мг / кг0, 9% Ињекција натријум хлорида, УСП500 мЛ

Да припремите 7-дневну инфузију

7-дневни инфузиони раствор треба да се припрема само са бактериостатичким 0.9% натријум хлорид ињекцијом, УСП (сачуван је 0, 9% бензил алкохол). Да би се смањио ризик од микробиолошке контаминације, и ЛЕУСТАТИН Ињецтион и разблаживач треба проћи кроз стерилан филтар за хидрофилну шприцу од 0.22 μм, пошто се свако решење уноси у резервоар за инфузију. Прво додајте обрачунату дозу ЛЕУСТАТИН Ињецтион (7 дана к 0.09 мг / кг или мЛ / кг) у резервоар за инфузију кроз стерилни филтер.

Затим додати и израчунату количину бактериостатичког 0.9% натријум хлорида ињекције, УСП (0.9% бензил алкохол сачуван) такође кроз филтер да би се укупна запремина раствора довела до 100 мл. Након завршетка припреме решења, причврстите линију, одвојите и одбаците филтер. Асептично испуштају зрачне мјехуриће из резервоара по потреби помоћу шприца и сувог другог стерилног филтера или стерилног склопа вентила. Поново ослободите линију и одбаците склоп бризге и филтера. Инфинирати непрекидно током 7 дана. Раствори припремљени са бактериостатским натријум-хлоридним ињекцијама за појединце тежине више од 85 кг могу имати смањену ефективност конзерванса услед већег разблажења конзерванса бензил алкохола. Адитиви за 7-дневну инфузију показали су прихватљиву хемијску и физичку стабилност најмање 7 дана у резервоару СИМС Делтец МЕДИЦАТИОН ЦАССЕТТЕ ™.

Доза ЛЕУСТАТИН ИњекцијеПрепоручено разређивачКоличина разблаживача
7-дневна инфузиона метода (користите стерилни филтер 0, 22μ при припреми инфузионог раствора)7 (дана) к 0, 09 мг / кгБактериостатски 0.9% натријум хлорид ињекција, УСП (0.9% бензил алкохол)кс до 100 мЛ

Пошто су доступни ограничени подаци о компатибилности, саветује се придржавање препоручених разблаживача и инфузионих система. Рјешења која садрже ЛЕУСТАТИН Ињецтион не смеју се мешати са другим интравенским лијековима или адитивима или истовремено инфицирати путем уобичајене интравенске линије, пошто тестирање компатибилности није извршено. Препарати који садрже бензил алкохол не треба користити код новорођенчади (види УПОЗОРЕЊЕ ).

Треба водити рачуна да се обезбеди стерилност припремљених раствора. Након разблаживања, раствори ЛЕУСТАТИН Ињецтион треба одмах примењивати или складиштити у фрижидеру (2 ° до 8 ° Ц) не више од 8 сати прије почетка примјене. Бочице ЛЕУСТАТИН Ињекције су само за појединачну употребу. Сваки неискоришћени део треба одбацити на одговарајући начин (види Руковање и одлагање ).

Парентералне производе за лекове треба визуелно прегледати за честице и промене боје пре примене, кад год то дозвољава решење и контејнер. Током излагања ЛЕУСТАТИН ињекција на ниским температурама може доћи до талога; може се решити тако што се раствор природно загрије до собне температуре и снажним тресењем. НЕ ВОДИТЕ ИЛИ МИКРОВАЛО.

Хемијска стабилност бочица

Када се чува у хладњачким условима између 2 ° до 8 ° Ц (36 ° до 46 ° Ф) заштићено од светлости, неотворене бочице ЛЕУСТАТИН Ињецтион су стабилне до истека датума истека на пакирању. Замрзавање не негативно утиче на рјешење. Ако дође до смрзавања, природно одмрзните до собне температуре. НЕ топли или микроталасна. Након одмрзавања, бочица ЛЕУСТАТИН Ињецтион је стабилна до истека ако је у фрижидеру. НЕ ОЖИВАЈТЕ. Након разређивања, раствори који садрже ЛЕУСТАТИН Ињецтион треба одмах примењивати или чувати у фрижидеру (2 ° до 8 ° Ц) не више од 8 сати пре примене.

Руковање и одлагање

Потенцијалне опасности повезане са цитотоксичним агенсима су добро успостављене и треба предузети одговарајуће мере предострожности приликом руковања, припреме и администрације ЛЕУСТАТИН Ињекције. Препоручује се употреба рукавица за једнократну употребу и заштитне одјеће. Ако ЛЕУСТАТИН Ињецтион у контакту са кожом или слузокожом, одмах испрати површину са обилним количинама воде. Објављено је неколико смерница на ову тему. 2-8 Не постоји опште сагласност да су сви поступци препоручени у смјерницама неопходни или одговарајући. Погледајте упутства ваше установе и све важеће државне / локалне прописе за одлагање цитотоксичног отпада.

КАКО ДОБАВЉАТИ

ЛЕУСТАТИН Ињекција се испоручује као стерилан, изотонични раствор без конзерванса који садржи 10 мг (1 мг / мЛ) кладрибина у количини од 10 мЛ, напуњеном у бочицу од 20 мЛ за једнократну употребу. ЛЕУСТАТИН Ињекција се испоручује у 10 мл (1 мг / мЛ) бочице за једнократну употребу ( НДЦ 59676-201-01) доступне у сету третмана (случају) од седам бочица.

Чувати у фрижидеру од 2 ° до 8 ° Ц (36 ° до 46 ° Ф). Заштитите од светлости током складиштења.

РЕФЕРЕНЦЕ

2. Препоруке за безбедно руковање парентералним антинеопластичним лековима. Публикација НИХ бр. 83-2621. За продају од стране руководиоца докумената, УС Говернмент Принтинг Оффице, Вашингтон, ДЦ 20402.

3. Извештај Савета АМА. Смјернице за руковање парентералним антинеопластиком, ЈАМА, 15. марта (1985).

4. Национална студијска комисија за цитотоксичну експозицију - Препоруке за руковање цитотоксичним агенсима. Доступно од Лоуис П. Јеффреи, Сц.Д., председник, Национална студијска комисија за цитотоксичну експозицију, Масачусетс Цоллеге оф Пхармаци и савезне здравствене науке, 179 Лонгвоод Авенуе, Бостон, Массацхусеттс 02115.

5. Клиничко онколошко друштво Аустралије: Смјернице и препоруке за сигурно руковање антинеопластичним агенсима, Мед. Ј. Аустралија 1: 425 (1983).

6. Јонес РБ, ет ал. Сигурно руковање кемотерапијским агенсима: извештај медицинског центра Моунт Синаи. Ца - Јоурнал оф Цанцер фор Цлиницианс, Септ. / Оцт. 258-263 (1983).

7. Америчко друштво болничких фармацеутских техничара Билтен о поступању са цитотоксичним лијековима у болницама. Сам. Ј. Хосп. Пхарм., 42, 131 (1985).

8. ОСХА Радна пракса смерница за особље које се бави са цитотоксичним (антинеопластичним) лековима. Сам. Ј. Хосп. Пхарм., 43, 1193 (1986).

† Виафлек® контејнери, произвођачи Бактер Хеалтхцаре Цорпоратион - шифра 2Б8013 (тестирана 1991. године)

‡ МЕДИЦАТИОН ЦАССЕТТЕ резервоар, произведен од стране СИМС Делтец, Инц. - Реордер број 602100А (тестиран 1991.)

Центоцор Ортхо Биотецх производи, ЛП Раритан, Њ 08869. Ревидиран у јулу 2012

ПОСЛЕДИЦЕ

Искуство клиничких испитивања

Нежељене реакције које је пријавило ≥ 1% пацијената лечених ЛЕУСТАТИН-ом са ХЦЛ-ом забележено у клиничком скупу ХЦЛ-а (студије К90-091 и Л91-048, н = 576) приказане су у доњој табели.

Нежељене реакције код ≥ 1% пацијената лијечених ЛЕУСТАТИН-ом у ХЦЛ клиничким испитивањима

Органска класа Преферред ТермЛЕУСТАТИН
(н = 576)%
Поремећај крви и лимфног система (погледати такође одељке УПОЗОРЕЊЕ и ПРЕТВАРБЕ)
Анемија1
Фебрилна неутропенија8
Психијатријски поремећаји
Анксиозност1
Инсомниа3
Поремећаји нервног система
Вртоглавица6
Главобоља14
Срчани поремећаји
Тахикардија2
Респираторни, торакални и медијусилни поремећаји
Дих звучи абнормално4
Кашаљ7
Диспнеа *5
Ралес1
Гастроинтестинални поремећаји
Бол у стомаку**4
Запести4
Дијареја7
Флатуленце1
Мучнина22
Повраћање9
Поремећаји ткива коже и субкутана
Ецхцхимосис2
Хиперхидроза3
Петецхиае2
Пруритус2
Осип***16
Мускулоскелетни, везивни ткиви и поремећаји костију
Артхралгиа3
Мијалгија6
Паин ****6
Општи поремећаји и услови на месту администрације (погледајте такође одељке УПОЗОРЕЊЕ И ПРЕК]
Реакција на месту администрације *****11
Астенија6
Цхиллс2
Смањен апетит8
Умор31
Малаисе5
Мишићна слабост1
Едем периферни2
Пирексија33
Повреда, тровање и процедуралне компликације
Контузија1
* Диспнеа укључује диспнеу, диспнеа напорно и пискање
** Бол у абдомену укључује бол у стомаку, бол у стомаку и бол у стомаку (доњи и горњи)
*** Расх укључује еритем, осип и осип (мацулар, мацула-папулар, папулар, пруритиц, пустулар и еритематозни)
**** Бол садржи болове, болове у леђима, болове у грудима, бол у артритису, болове у костима и бол у екстремитету
***** Реакција на месту реакције укључује реакцију на месту реаговања, место катетера (целулитис, еритем, крварење и бол) и реакцију на инфузију (еритем, едем и бол)

Сљедећи подаци о сигурности засновани су на 196 пацијената са леукемијом длакавих ћелија: првобитна група од 124 пацијента плус додатних 72 пацијента уписаних у исте двије центре након првобитног прекидања уписа. У првом месецу клиничког испитивања на хаири целл леукемији, код 70% пацијената је била озбиљна неутропенија, грозница у 69%, а инфекција је документована у 28%. Већина не-хематолошких нежељених искустава била су благи до умерени у озбиљности.

Мијелосупресија се често посматрала током првог месеца након почетка лечења. Неутропенија (АНЦ <500 к 10 6 / Л) је примећена код 70% пацијената, у поређењу са 26% код којих је присутно на почетку. Тешка анемија (хемоглобин <8, 5 г / дл) развијена је код 37% пацијената, у поређењу са 10% на почетку и тромбоцитопенијом (тромбоцити <20 к 10 9 / Л) развијених код 12% пацијената, у поређењу са 4% код којих је примећено на почетку.

Током првог месеца, 54 од 196 пацијената (28%) је изложило документоване доказе о инфекцији. Озбиљне инфекције (нпр. Септикемија, пнеумонија) су пријављене код 6% свих пацијената; остали су благи или умерени. Неколико смртних случајева се могу приписати инфекцији и / или компликацијама везаним за основну болест. Током другог месеца укупна стопа документиране инфекције била је 6%; ове инфекције биле су благе до умерене и нису видљиве озбиљне системске инфекције. Након трећег месеца, месечна инциденца инфекције била је или мања или једнака оној у месецима који су непосредно претходили ЛЕУСТАТИН терапији.

Током првог месеца, 11% болесника доживело је тешку грозницу (тј., ≥ 104 ° Ф). Документоване инфекције су забележене у мање од једне трећине фебрилних епизода. Од 196 студираних пацијената, 19 је забележено да имају документовану инфекцију у месецу пре лечења. У мјесецу након лијечења, било је 54 епизоде ​​документиране инфекције: 23 (42%) били су бактеријски, 11 (20%) вирусни, а 11 (20%) су били гљивични. Седам (7) од 8 документованих епизода херпес зостер догодило се током мјесеца након третмана. Четрнаест (14) од 16 епизода документованих гљивичних инфекција догодило се у прва два месеца након третмана. Практично сви ови пацијенти третирани су емпиријски са антибиотиком. (види УПОЗОРЕЊЕ И ПРЕК ]

Анализа подскупа лимфоцита указује на то да је терапија кладрибином повезана са продуженом депресијом броја ЦД4. Пре третмана средња вриједност ЦД4 била је 766 / μЛ. Просечна вредност ЦД4 броја надир, која се догодила 4 до 6 месеци после третмана, износила је 272 / μЛ. Петнаест (15) месеци после терапије, подразумева се број ЦД4 остао испод 500 / μЛ. Број ЦД8 се понашао слично, мада се повећавали бројки након 9 месеци. Клинички значај продужене ЦД4 лимфопеније је нејасан.

Још један догађај непознатог клиничког значаја укључује опажање дуготрајне хипоцелуларности коштане сржи. Целуларност коштане сржи <35% је примећена након 4 месеца код 42 од 124 пацијента (34%) третираних у два кључна испитивања. Ова хипоцелуларност је забележена и до 1010. године. Није познато да ли је хипоцелуларност последица фиброзе коштане сржи или ако је то резултат токсичности кладрибина. Није било очигледног клиничког дејства на периферне крвне групе.

Велика исхрана је била блага. Већина епизода мучнине је била блага, а није била праћена повраћањем, и није захтевала терапију антиеметиком. Код пацијената којима је потребна антиеметика, мучнина је лако контролисана, најчешће са хлорпромазином.

Када се користе у другим клиничким установама, пријављене су следеће нежељене реакције: бактеремија, целулитис, локализована инфекција, пнеумонија, анемија, тромбоцитопенија (са крварењем или петехије), флебитис, пурпура, црепитације, локализовани едем и едем.

За опис нежељених реакција повезаних са употребом високих доза код пацијената који нису космички ћелијски леукемија, погледајте ВАРНИНГС .

Постмаркетинг Екпериенце

Следеће додатне нежељене реакције су пријављене пошто је лек постао комерцијално доступан. Ове нежељене реакције су пријављене пре свега код пацијената који су примили вишеструке курсеве ЛЕУСТАТИН Ињецтион:

Инфекције и инфестације: септични шок. Опортунистичке инфекције су се десиле у акутној фази лечења.

Поремећаји крви и лимфног система: супресија коштане сржи са продуженом панцитопенијом, укључујући и неке извештаје о апластичној анемији; хемолитичка анемија (укључујући аутоимуну хемолитичку анемију), која је пријављена код пацијената са лимфоидним малигнитетима, који се јављају у првих неколико недеља након третмана. Пријављени су ретки случајеви миелодиспластичног синдрома.

Поремећаји имунолошког система: преосетљивост.

Поремећаји метаболизма и исхране: синдром тумора тумора.

Психијатријски поремећаји: конфузија (укључујући дезоријентацију).

Поремећаји хепатобилиарија: реверзибилна, генерално благи пораст билирубина (неуобичајен) и трансаминаза.

Поремећаји нервног система: смањени ниво свести, неуролошка токсичност (укључујући периферну сензорну неуропатију, моторну неуропатију (парализу), полинеуропатију, парапарезу); међутим, ретка је пријављена тешка неуротоксичност након лијечења стандардним режимима дозирања кладрибина.

Поремећаји очију: коњунктивитис.

Поремећаји респираторних, прсних и медијастина: плућни интерстицијски инфилтрати (укључујући инфилтрацију плућа, интерстицијску болест плућа, пнеумонитис и плућну фиброзо); у већини случајева идентификована је инфективна патологија.

Поремећаји коже и ткива: Уртикарија, хипереозинофилија; Стевенс-Џонсон. У изолованим случајевима је забележена токсична епидермална некролиза код пацијената који су примали или су недавно били третирани другим лековима (нпр. Алопуринол или антибиотици) за које се зна да узрокују ове синдроме.

Поремећаји у бубрегу и уринима: Отказивање бубрега (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију, оштећење бубрега).

ИНТЕРАКЦИЈЕ ДРОГА

Нема познатих интеракција са ЛЕУСТАТИН ињекцијом. Потребно је опрез ако се ЛЕУСТАТИН Ињецтион примењује пре, после или у комбинацији са другим лековима за које се зна да изазивају муносупресију или миелосупресију. (види УПОЗОРЕЊЕ )

УПОЗОРЕЊА

Због повећаног ризика од инфекције у постављању имуносупресије са хемотерапијом, укључујући ЛЕУСТАТИН, препоручује се да се пацијентима који примају ЛЕУСТАТИН ињекцију не примјењују живи ослабљене вакцине.

Озбиљна супресија костне сржи, укључујући неутропенију, анемију и тромбоцитопенију, обично је примећена код пацијената лечених са ЛЕУСТАТИН-ом, посебно код великих доза. На почетку лечења, већина пацијената у клиничким испитивањима имала је хематолошко оштећење као манифестацију активне леукемије длакаве ћелије. Након лијечења ЛЕУСТАТИН-ом, дошло је до даљег хематолошког оштећења пре него што је почело са обнављањем периферне крвне слике. Током прве две недеље након иницирања терапије, средња концентрација тромбоцита, АНЦ и концентрација хемоглобина је опала, а затим се повећала нормализацијом средњих тачака до 12., 5. и 8. седмице. Миелосупресивни ефекти ЛЕУСТАТИН-а били су најзначајнији током првог месеца након лечења. Четрдесет и четири процента (44%) пацијената су примили трансфузије са РБЦ и 14% су примили трансфузије са тромбоцитима током 1. месеца. Препоручује се пажљив хематолошки мониторинг, нарочито током првих 4 до 8 недеља након лијечења ЛЕУСТАТИН Ињецтионом (видети ПРЕГРЕДА ).

Грозница (Т ≥ 100 ° Ф) била је повезана са употребом ЛЕУСТАТИН-а код приближно две трећине пацијената (131/196) у првом месецу терапије. Практично сви ови пацијенти третирани су емпиријски са парентералним антибиотиком. Све у свему, 47% (93/196) свих пацијената је имало грозницу у окружењу неутропеније (АНЦ ≤ 1000), укључујући 62 пацијента (32%) са тешком неутропенијом (тј. АНЦ ≤ 500).

У испитивној студији прве фазе која је користила ЛЕУСТАТИН у великим дозама (4 до 9 пута од препоручене дозе за Лечење косечије ћелије) у склопу режима кондиционирања трансплантације костију срца, која је укључивала и високу дозу циклофосфамида и укупну телесну зрачење, акутну нефротоксичност и неуротоксичност са закашњењем су посматрани. Тридесет један (31) болесника са лошим ризиком са акутном леукемијом отпорном на лекове код релапса (29 случајева) или не-Ходгкинсовог лимфома (2 случајева) примио је ЛЕУСТАТИН 7 до 14 дана пре трансплантације коштане сржи. Током инфузије 8 болесника доживело је гастроинтестинални симптоме. Иако је коштана срж у почетку очишћена од свих хематопоиетичних елемената, укључујући туморске ћелије, леукемија се на крају поново појавила код свих лечених пацијената. У периоду од 7 до 13 дана након почетка лечења са ЛЕУСТАТИН-ом, 6 пацијената (19%) су развиле манифестације бубрежне дисфункције (нпр. Ацидоза, анурија, повишен серум креатинин итд.) И 5 неопходних дијализа. Неколико од ових пацијената је било лијечено и другим лековима који су познати нефротоксични потенцијал. Ренална дисфункција је била реверзибилна код 2 од ових пацијената. Код 4 пацијента чија се бубрежна функција није опоравила у време смрти, извршене су аутопсије; у 2 од њих је примећен доказ о тубуларном оштећењу. Једанаест (11) пацијената (35%) доживело је неуролошку токсичност са кашњењем. У већини то карактерише прогресивна иреверзибилна слабост мотора (парапаресис / куадрипаресис) горњих и / или доњих екстремитета, први пут је забележено 35 до 84 дана од почетка терапије великим дозама са ЛЕУСТАТИН-ом. Неинвазивно тестирање (студије електромиографије и нервне проводљивости) било је у складу са демијелинацијом болести. Озбиљна неуролошка токсичност такође је примећена уз високе дозе другог лека у овој класи.

Аконална периферна полиневропатија је примећена у студији о ескалацији доза на највишим нивоима дозе (приближно 4 пута препоручене дозе за Лечење косечије ћелије) код пацијената који не примају циклофосфамид или укупну телесну зрачење. Отећана неуролошка токсичност се ретко јавља након лијечења стандардним режимима дозирања кладрибина.

Код пацијената са леукемијом кашастих ћелија лијечених са препорученим режимом лечења (0.09 мг / кг / дан током 7 узастопних дана), није било извештаја о нефролошкој токсичности.

Пријављени су озбиљни (нпр. Респираторна инфекција, пнеумонија и вирусне инфекције коже), укључујући смртоносне инфекције (нпр. Септе) (видети НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Од 196 пацијената са леукомом косечастог ћелија ушло је у два суђења, након лечења било је 8 смртних случајева. Од тога, 6 су биле инфективнеететологије, укључујући 3 пнеумоније, а 2 се десило у првом месецу након ЛЕУСТАТИН терапије. Од 8 смртних случајева, 6 се десило код претходно лечених пацијената који су били ватростални за α интерферон.

Бензил алкохол је саставни део препорученог разблаживача за 7-дневни инфузиони раствор. Пријављено је да је бензил алкохол повезан са фаталним "Гаспинговим синдромом" код недоносних дојенчади. (видети ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈУ )

Категорија трудноће Д

ЛЕУСТАТИН може узроковати повреду фетуса када се даје трудници. Иако не постоје докази тератогености код људи због ЛЕУСТАТИНА, други лекови који инхибирају синтезу ДНК су пријављени на бета-тератогеност код људи. Кладрибин је тератоген код животиња. Саветовати женама репродуктивног потенцијала да користе високо ефикасну контрацепцију током лечења са ЛЕУСТАТИН-ом. Ако се ЛЕУСТАТИН користи током трудноће, или ако пацијент остаје трудно узимајући овај лек, пацијент треба упознати са потенцијалном опасношћу за фетус.

Кладрибин је тератоген код мишева и зечева и стога има потенцијал да изазове повреду фетуса када се примјењује трудницама. Значајан пораст варирања фетуса примећен је код мишева који су примали 1, 5 мг / кг / дан (4, 5 мг / м 2 ) и повећане ресорпције, смањена величина легла и повећане малформације фетуса када су мишеви примили 3, 0 мг / кг / дан (9 мг / м 2 ). Фетална смрт и малформације су примећени код зечева који су примали 3, 0 мг / кг / дан (33, 0 мг / м2). Није било ефеката фетуса код мишева на 0, 5 мг / кг / дан (1, 5 мг / м2) или код зечева 1, 0 мг / кг / дан (11, 0 мг / м2).

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Генерал

ЛЕУСТАТИН Ињекција је снажан антинеопластични агенс са потенцијално значајним токсичним нежељеним ефектима. Требало би да се примјењује само под надзором љекара доживљеног уз употребу хемотерапијских карцинома канцера. Пацијенте који пролазе кроз терапију треба пажљиво пратити знаке хематолошке и не-хематолошке токсичности. Препоручује се периодична процена периферне крвне слике, нарочито током првих 4 до 8 недеља после третмана, како би се открили развој анемије, неутропеније и тромбоцитопеније и за рано откривање евентуалних последица (нпр. Инфекција или крварење). Као и код других потенцијалних хемотерапијских лекова, препоручује се и надзор функције бубрега и јетре, нарочито код пацијената са дијафункцијом бубрега или јетре (видети УПОЗОРЕЊЕ И НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Грозница је била често уочена нежељена дејства током првог месеца студија. С обзиром на то да се већи број тегоба јавља код пацијената са неутропенином, пацијенте треба пажљиво пратити током првог мјесеца лечења, а емпиријски антибиотици треба започети као клинички назначени. Иако је 69% пацијената развило повреде, мање од 1/3 фебрилних догађаја било је повезано са документованом инфекцијом. С обзиром на познате мијелосупресивне ефекте ЛЕУСТАТИН-а, практичари треба пажљиво процијенити ризике и користи од примјене овог лијека пацијентима са активним инфекцијама (види УПОЗОРЕЊЕ И НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Постоје неадекватни подаци о дозирању болесника са инсуфицијенцијом бубрега или јетре. Описани су развој акутне бубрежне инсуфицијенције код неких пацијената који примају велике дозе ЛЕУСТАТИН-а. Док више информација није доступно, препоручује се опрез при давању лијека пацијентима са познатим или сумњивим бубрежним или јетрним инсуфицијенцијама (види УПОЗОРЕЊЕ ).

Код пацијената третираних кладрибином са другим хематолошким малигнитетима са високим оптерећењем тумора пријављени су ретки случајеви синдрома лизи тумора.

ЛЕУСТАТИН Ињекција мора бити разблажена у одређеним интравенским растворима прије примјене (видети ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈУ ).

Лабораторијски тестови

Током и након лијечења, пацијентов хематолошки профил треба редовно пратити како би се одредио степен хематопоетске супресије. У клиничким испитивањима, након реверзибилног пада броја ћелија, средња вредност тромбоцита достигла је 100 к 10 9 / Л до 12. дана, средња вредност апсолутног неутрофила достигла је 1500 к 10 6 / Л недељом 5, а средњи хемоглобин достигао је 12 г / дЛ до недеље 8.

Након нормализовања периферних тачака, треба извршити коштане срже и биопсију за потврду одговора на лечење са ЛЕУСТАТИН-ом. Фебрилне догађаје треба истражити одговарајућим лабораторијским и радиолошким студијама. Периодична процена бубрежне функције и функције јетре треба обавити на начин који је клинички назначен.

Карциногенеза

Студије канцерогености на животињама нису спроведене са кладрибином. Међутим, његов канцерогени потенцијал се не може искључити на основу доказане генотоксичности кладрибина.

Мутагенеза

Као што се очекивало за једињења у овој класи, дејства кладрибина дају оштећење ДНК. У ћелијама сисара у култури, кладрибин је проузроковао акумулацију прекида дна дна. Кладрибин је такође инкорпориран у ДНК ћелија људске лимфобластне леукемије. Кладрибин није био мутагени ин витро (Амес и тестови мутације гена оваријских ћелија кинеског хрчка) и није индуковао непланирану ДНК синтезу у примарним хепатоцитним културама пацова. Међутим, кладрибин је био кластоген ин витро (хромозомске аберације у ћелијама јајника кинеског хрчка) и ин виво (микронуклеусни тест костне сржи миша).

Оштећење плодности

Утицај на плодност људи није познат. Када се интравенозно примењује на мајмуне Циномолгус, показано је да кладрибин изазива супресију ћелија које стварају брзо, укључујући ћелије тестиса.

Трудноћа

Категорија трудноће Д: (види УПОЗОРЕЊЕ ).

Нурсинг Мотхерс

Није познато да ли се овај лек излучује у људском млеку. Због тога што се многи лекови излучују у људско млеко и због потенцијала за озбиљне нежељене реакције код дојенчади од кладрибина, требало би донијети одлуку да ли треба прекинути збрињавање или прекинути лијечење, узимајући у обзир важност лијека за мајку.

Педијатријска употреба

Безбедност и ефикасност код педијатријских пацијената нису утврђена. У студији прве фазе која је обухватила пацијенте 1-21 година са релапсом акутне леукемије, ЛЕУСТАТИН је добијен континуираном интравенском инфузијом у дозама од 3 до 10, 7 мг / м2 / дан током 5 дана (од половине до двоструке дозе препоручене у Лечење косечије ћелије). У овој студији, токсичност која ограничава дозе била је озбиљна миелосупресија с дубоком неутропенијом и тромбоцитопенијом. Код највеће дозе (10, 7 мг / м 2 / дан), 3 од 7 пацијената су развиле иреверзибилну мијелосупресију и фаталне системске бактеријске или гљивичне инфекције. У овој студији нису примећене јединствене токсичности 1 (видети УПОЗОРЕЊЕ И НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Гериатриц Усе

Клиничке студије ЛЕУСТАТИН-а нису укључивале довољан број испитаника старосне доби 65 и више година да би се утврдило да ли другачије реагују од млађих. Друго пријављено клиничко искуство није идентификовало разлике у одговору између старијих и млађих пацијената. Генерално, селекција дозе за старије пацијенте треба бити опрезна, што одражава већу учесталост смањене хепатичне, реналне или срчане функције, и пратеће болести или друге терапије лековима код старијих пацијената.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Сантана ВМ, Мирро Ј, Харвоод ФЦ, ет ал: Клиничко испитивање фазе И 2-хлоро-деоксиадиенозина код педијатријских пацијената са акутном леукемијом. Ј. Цлин. Онц., 9: 416 (1991).

ОВЕРДОСЕ

Високе дозе ЛЕУСТАТИН-а су повезане са: иреверзибилном неуролошком токсичношћу (парапаресис / куадрипаресис), акутном нефротоксичном оштећом и озбиљном супресијом коштане сржи, што доводи до неутропеније, анемије и тромбоцитопеније (види УПОЗОРЕЊЕ ). Нема познатог специфичног антидота за предозирање. Лечење предозирања се састоји у прекиду ЛЕУСТАТИН-а, пажљивом посматрању и одговарајућим подстицајним мерама. Није познато да ли се лек може уклонити из циркулације дијализом или хемофилтрацијом.

КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ

ЛЕУСТАТИН Ињекција је контраиндикована код оних пацијената који су преосетљиви на овај лек или било које његове компоненте.

КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА

Отпорност на ћелије и осетљивост

Селективна токсичност 2-хлор-2'-деокси-β-Д-аденозина према одређеним нормалним и малигним лимпхоците и популацијама моноцита базирана је на релативним активностима деоксицитидин киназе и деоксинуклеотидазе. Цладрибин пасивно прелази ћелијску мембрану. У ћелијама са високим односом деоксицитидин киназе до деоксинуклеотидазе, фосфорилише се деоксицитидин киназа до 2-хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин монофосфата (2-ЦдАМП). Пошто је 2-хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин отпоран на деаминацију аденозин деаминазом и постоји мали деоксинуклеотид деаминаза у лимфоцитима и моноцитима, 2-ЦдАМП се акумулира интрацелуларно и затим претвара у активни трифосфат деоксинуклеотид, 2- хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин трифосфат (2-ЦдАТП). Постулирано је да ће ћелије са високом деоксицититин киназом и активностима ниске деоксинуклеотидазе селективно убити 2-хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин, јер се токсични деоксинуклеотиди акумулирају интрацелуларно.

Ћелије које садрже високе концентрације деоксинуклеотида нису у могућности да правилно поправљају појединачне прекиде ДНК. Ломљени крајеви ДНК активирају ензим поли (АДП-рибозе) полимеразе, што доводи до смањења НАД и АТП-а и прекида ћелијског метаболизма. Постоје докази да се 2-ЦдАТП инкорпорира у ДНК ћелија које делују, што доводи до оштећења синтезе ДНК. Тако се може разликовати 2-хлоро-2'-деокси-β-Д-аденозин од других хемотерапеутских средстава која утичу на метаболизам пурина, јер је цитотоксично и за активно дељење и нестајање лимпхоцитес и моноцита, инхибирајући и синтезу и поправку ДНК.

Фармакокинетика

У клиничкој истрази, 17 пацијената са Лечијем фиброза и нормалном функцијом бубрега третиране су током 7 дана са препорученим режимом лечења ЛЕУСТАТИН Ињецтион (0.09 мг / кг / дан) континуираном интравенском инфузијом. Процењена средња концентрација серумског стања у стању мировања била је 5, 7 нг / мЛ са процењеним системским клиренсом од 663, 5 мЛ / х / кг када је ЛЕУСТАТИН добио континуирану инфузију током 7 дана. У пацијентима са космичким леукемијама, чини се да не постоји веза између концентрација серума и коначног клиничког исхода.

У другој студији, 8 пацијената са хематолошким малигнитетом добило је 2 (2) сата инфузију ЛЕУСТАТИН Ињецтион (0, 12 мг / кг). Средња концентрација ЛЕУСТАТИН-а у плазми је била 48 ± 19 нг / мЛ. За 5 од ових пацијената, нестанак ЛЕУСТАТИН-а би се могла описати било двофазним или трофазним пада. За ове пацијенте са нормалном функцијом бубрега, средњи терминални полуживот је био 5, 4 сати. Средње вредности за клиренс и стабилни волумен расподеле су 978 ± 422 мл / х / кг и 4.5 ± 2.8 Л / кг, респективно.

Концентрација кладрибина у плазми након интравенозне примене смањује се мулти-експоненцијално са просјечним полувременом од 6, 7 +/- 2, 5 сата. Уопштено гледано, очигледан волумен дистрибуције кладрибина је приближно 9 Л / кг, што указује на широку дистрибуцију у ткивима тела.

Кладрибин продире у цереброспиналну течност. Један извештај указује на то да су концентрације око 25% оних у плазми.

ЛЕУСТАТИН је везан за око 20% протеина у плазми.

Осим неког разумијевања механизма ћелијске токсичности, не постоје никакве друге информације о метаболизму ЛЕУСТАТИН-а код људи. Извештај о повишеној концентрацији од 18% примењене дозе у урину пацијената са чврстим туморима током 5-дневне континуиране интравенске инфузије од 3, 5-8, 1 мг / м2 ЛЕУСТАТИН-а. Ефекат бубрежног и јетрног поремећаја на елиминацију кладрибина није истражен код људи.

Клиничке студије

Две једноцентре отворене етикете ЛЕУСТАТИН-а (кладрибина) спроведене су код пацијената са Лечијем фиброскопском ћелијом, са доказима о активним болестима којима је потребна терапија. У студији која је спроведена на Клиници Сцриппс и Фондацији за истраживање (Студија А), 89 пацијената је лијечено једним током ЛЕУСТАТИН ињекције, дато континуираном интравенском инфузијом током 7 дана у дози од 0, 09 мг / кг / дан. У студији која је спроведена у МД Андерсон Цанцер Центру (Студија Б), 35 пацијената је лијечено са 7-дневном континуираном интравенском инфузијом ЛЕУСТАТИН Ињецтион у упоредној дози од 3, 6 мг / м 2 / дан. Комплетна реакција (ЦР) захтијева чишћење периферне крви и коштане сржи длакавих ћелија и опоравак хемоглобинта 12 г / дЛ, број тромбоцита до 100 к 10 9 / Л и апсолутни број неутрофила на 1500 к 10 6 / л. Добар парцијални одговор (ГПР) захтевао је исте хематолошке параметре као потпуни одговор, а мање од 5% космичких ћелија остане у коштаној сржи. Делимични одговор (ПР) захтева да се космичке ћелије у коштаној сржи смањују за најмање 50% од почетне вредности и исти одговор за хематолошке параметре као и за потпуни одговор. Патолошки релапс је дефинисан као повећање космичких ћелија коштане сржи на 25% нивоа претреатмента. Клинички релапс је дефинисан као рецидив цитопенија, конкретно, смањење хемоглобина ≥ 2 г / дЛ, АНЦ ≥ 25% или број тромбоцита ≥ 50.000. Пацијенти који су испунили критеријуме за потпуни одговор, али су касније утврдили да имају доказе о длакавим ћелијама костне сржи (<25% нивоа претреативности) рекласификоване су као дјелимични одговори и нису сматрани потпуним одговорима са релапса.

Међу пацијентима који се могу проценити за ефикасност (Н = 106), користећи критеријуме одговора хематолошког и коштаног сржи описаног изнад, укупне стопе одговора код пацијената лечених са ЛЕУСТАТИН Ињецтион су биле 65% и 68% за студије А и студију Б, респективно, Комплетна стопа одговора од 66%. Укупне стопе одговора (тј. Комплетна плус добри делимични плус парцијални одговори) биле су 89% и 86% у студији А и студији Б, респективно, за укупну укупну стопу одговора од 88% код процењивих пацијената третираних ЛЕУСТАТИН Ињецтион.

Користећи анализу намере за лечење (Н = 123) и даље не захтијевају никакав доказ о спленомегалији као критерију за ЦР (тј. Неприлагођена слезина на физичком прегледу и ≤ 13 цм на ЦТ скенирању), комплетне стопе одговора за Студију А и Студија Б биле су 54% и 53%, респективно, дајући комбиновану ЦР стопу од 54%. Укупне стопе одговора (ЦР + ГПР + ПР) биле су 90% и 85%, за студије А и Б, респективно, што даје укупну укупну стопу одговора од 89%.

ОДГОВОР НА ЛЕУСТАТИН ТРЕТМАН У ПАЦИЈЕНТИМА СА ЛЕУКЕМИЈОМ ХАИРИ ЦЕЛЛА

ЦРСвеукупно
Вредни пацијенти Н = 10666%88%
Наметан за лечење Н = 12354%89%

У овим истраживањима, 60% пацијената није примило претходну хемотерапију за Лечење масних ћелија или је подлегло спленектомији као једини претходни третман, а ЛЕУСТАТИН је примао као третман првог реда. Преосталих 40% пацијената је добило ЛЕУСТАТИН као терапију другог реда, која је раније била третирана другим агенсима, укључујући α-интерферон и / или деооксоксформицин. Укупна стопа одговора код пацијената без претходне хемотерапије била је 92%, у поређењу са 84% код раније лечених пацијената. ЛЕУСТАТИН је активан код претходно лечених пацијената; међутим, ретроспективна анализа сугерише да је укупна стопа одговора смањена код пацијената који су претходно били третирани са спленектомијом или деокси-сицформицином, као и код пацијената који су рефрактарни према α-интерферону.

УКУПНА СТОПАЊА ОДГОВОРА (ЦР + ГПР + ПР) НА ЛЕУСТАТИН ТРЕТМАН У ПАЦИЈЕНТИМА СА ЛЕУКЕМИЈОМ ХАИРИ ЦЕЛЛА

ОПШТИ ОДГОВОР
(Н = 123)
НР + РЕЛАПСЕ
Без претходне хемиотерапије68/74 92%6 + 4 14%
Било која претходна кемотерапија41/49 84%8 + 3 22%
Превиоус Спленецтоми32/41 * 78%9 + 1 24%
Претходни Интерферон40/48 83%8 + 3 23%
Интерферон Рефрацтори6/11 * 55%5 + 2 64%
Претходни Деокицоформицин3/6 * 50%3 + 1 66%
НР = Нема одговора
* П <0.05

Након реверзибилног пада, нормализација броја периферних крвних судова (Хемоглобин> 12, 0 г / дл, тромбоцита> 100 к 10 9 / Л, апсолутног неутрофилног броја (АНЦ)> 1500 к 10 6 / Л) постигнута је са 92% проценљивих пацијената. Средње време за нормализацију периферних бројева било је 9 недеља од почетка терапије (Опсег: 2 до 72). Средње време за нормализацију броја тромбоцита било је 2 седмице, средње време за нормализацију АНЦ-а било је 5 недеља, а средње време за нормализацију хемоглобина било је 8 недеља. Са нормализацијом броја тромбоцита и хемоглобина, захтеви за трансмисијом тромбоцита и РБЦ-а су укинути након месеци 1 и 2, респективно, код оних пацијената са потпуним одговором. Опоравак тромбоцита може бити одложен код мањине пацијената са тешком базелинетромбоцитопенијом. У складу са нормализацијом АНЦ-а, тренда према смањеној инциденци инфекције видјела се након трећег мјесеца, у поређењу са месецима који су непосредно претходили терапији ЛЕУСТАТИН-ом. (погледати такође УПОЗОРЕЊЕ, МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ И НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ )

ЛЕУСТАТИН ТРЕТМАН У ПАЦИЈЕНТИМА СА ВРЕМЕНОМ ЛЕУКЕМИЈЕ ЦЕЛИ КОЛА ЗА НОРМАЛИЗАЦИЈУ ПЕРИФЕРАЛНИХ КРОВА

ПараметарСредње време до нормализације броја *
Број тромбоцита2 недеље
Апсолутни број неутрофила5 недеља
Хемоглобин8 недеља
АНЦ, број хемоглобина и тромбоцита9 недеља
* Дан 1 = Први дан инфузије

За пацијенте који су постигли потпуни одговор, средње време до одговора (тј. Одсуство космичких ћелија у коштаној сржи и периферној крви заједно са нормализацијом параметара периферне крви), мерено од почетка терапије, било је око 4 месеца. Због аспирације и биопсије коробне сржи често нису извршене у време нормализације периферне крви, средње време до потпуног одговора може заправо бити краће од оног који је забележен. У време прекида података, средњи трајање потпуног одговора је било веће од 8 месеци и износило се на 25+ месеци. Од 93 болесника који су одговорили, седам је показало доказе о прогресији болести у вријеме прекида података. Код четири од ових пацијената, болест је била ограничена на коштану срж без абнормалности периферне крви (патолошка прогресија), док је код три пацијента било и абнормалности периферне крви (клиничка прогресија). Седам пацијената који нису одговорили на први курс ЛЕУСТАТИН-а добили су другу терапију. Код пет пацијената који су имали адекватно праћење, додатни курсеви нису побољшали њихов укупан одговор.

ИНФОРМАЦИЈЕ О ПАТИЕНТУ

Нема информација. Молимо погледајте поглавље ВАРНИНГС АНД МЕЦХАЦУЛАТИОНС .

Популарне Категорије