Пуринетхол

Anonim

ПУРИНЕТХОЛ®
(меркаптопурин) 50 мг мг таблете

ОПРЕЗ

ПУРИНЕТХОЛ (меркаптопурин) је снажан лек. Не треба га користити осим ако је дијагноза акутне лимфатске леукемије адекватно утврђена и одговорни љекар доживљава ризик од ПУРИНЕТХОЛ-а и зна се за процјену одговора на хемотерапију.

ОПИС

ПУРИНЕТХОЛ (меркаптопурин) је синтетисао и развио Хитцхингс, Елион и сарадници у Веллцоме Ресеарцх Лабораториес.

Меркаптопурин, познат хемијски као л, 7-дихидро-6Х-пурин-6-тион монохидрат, је аналог од пуринске базе аденин и хипоксантин. Његова структурна формула је:

ПУРИНЕТХОЛ је доступан у облику таблета за оралну примену. Свака таблета садржи 50 мг меркаптопурина и неактивних састојака кукурузног и кромпирног скроба, лактозе, магнезијум стеарата и стеаринске киселине.

ИНДИКАЦИЈЕ

Меркаптопурин је индикован за терапију одржавања акутне лимфатске (лимфоцитне, лимфобластичне) леукемије у склопу комбинованог режима. Одговор на овај агенс зависи од одређене подкласификације акутне лимфне леукемије и старости пацијента (педијатријског или одраслог).

Меркаптопурин није ефикасан за профилаксу или лечење леукемије централног нервног система.

Меркаптопурин није ефикасан код акутне миелогене леукемије, хроничне лимфне леукемије, лимфома (укључујући Ходгкинс Дисеасе) или чврстих тумора.

ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА

Терапија одржавања

Када се добије потпуна хематолошка ремисија, терапија одржавања се сматра неопходном. Дозе од одржавања варирају од пацијента до пацијента. Уобичајена дневна доза за одржавање меркаптопурина је 1, 5 до 2, 5 мг / кг / дан као једнократна доза. Треба нагласити да су код педијатријских пацијената са акутном лимфициклукемијом у ремисији добијени супериорни резултати када се меркаптопурин комбинује са другим средствима (најчешће са метотрексатом) за одржавање ремисије. Меркаптопурин се ретко треба ослањати на једно средство за одржавање ремисије изазване акутном леукемијом.

Треба размотрити процедуре за правилно руковање и одлагање лекова против рака. Објављено је неколико смерница о том предмету. 1-8 Не постоји опште сагласност да су сви поступци препоручени у смерницама неопходни или одговарајући.

Дозирање уз истовремени алопуринол

Када се алопуринол и меркаптопурин примењују истовремено, доза меркаптопурина мора бити смањена на једну трећину до једне четвртине уобичајене дозе како би се избјегла озбиљна токсичност.

Дозирање код пацијената са ТПМТ и / или НУДТ15 дефицијентом

Хомозигосни дефицит у било којем ТПМТ или НУДТ15

Пацијенти са хомозиготним недостатком било ког ензима обично захтевају 10% или мање стандардне дозе ПУРИКСАН. Смањити почетну дозу код пацијената за које је познато да имају хомозиготни ТПМТ или НУДТ15 дефицијент.

Хетерозигосна дефицијенција код ТПМТ и / или НУДТ15

Смањите дозу ПУРИКСАН на основу толеранције. Већина пацијената са хетерозиготним ТПМТ или НУДТ15дефицијентом толерише препоручене дозе меркаптопурина, али неке захтевају токсичност на основу смањења дозе. Пацијенти који су хетерозиготни за ТПМТ и НУДТ15 могу захтевати знатно смањење смањења дозе.

Дозирање код реналних и јетрних оштећења

Вероватно је препоручљиво започети са мањим дозама код пацијената са оштећеном функцијом бубрега, због успоравања дојења и метаболита и већег кумулативног ефекта. Треба узети у обзир смањење дозе код пацијената са оштећеном функцијом јетре.

КАКО ДОБАВЉАТИ

Бледо жуто до бубрега, постигао је таблете са 50 мг меркаптопурина, утиснутим са "9 | 3"; боце од 25 ( НДЦ 69076-913-02) и боце од 250 ( НДЦ 69076-913-25).

Чувати на 20 ° до 25 ° Ц (68 ° до 77 ° Ф) (погледајте УСП контролирану собну температуру). Чувати на сувом месту. Испразните у тесном контејнеру како је дефинисано у УСП-у.

ПОСЛЕДИЦЕ

Главни и потенцијално озбиљни токсични ефекти меркаптопурина су токсичност коштане сржи и хепатотоксичност (види УПОЗОРЕЊА и ПРЕТВАРНОСТИ ).

Хематолошки

Најчешћа нежељена реакција на меркаптопурин је миелосупресија. Индукција сложене емисије акутне лимфне леукемије често је повезана са хипоплазијом сржи. Пацијенти без активности ензима ТПМТ-а (хомозиготно-дефицијентни) су посебно подложни хематолошкој токсичности, а сомепатиенти са ниском или средњом активношћу ТПМТ ензима су више подложни хематолошкој токсичности него код пацијената са нормалном ТПМТ активношћу (види УПОЗОРЕЊЕ : токсичност коштане сржи ), иако други могу такође експериментална тешка токсичност. Одржавање ремисије уопштено укључује режиме вишеструког лека чије компоненте састојака узрокују мијелосупресију. Анемија, леукопенија и тромбоцитопенија су често опажена. Дозе и планови су прилагођени како би се спречиле животно опасне цитопеније.

$config[ads_text5] not found

Ренал

Хиперурикемија и / или хиперурикозурија могу се јавити код пацијената који примају меркаптопурин као последицу лизе епидемија ћелија уз помоћ антинеопластичног ефекта. Нежељени ефекти бубрега могу се смањити повећањем хидрације, алкалинизације урина и профилактичке примјене инхибитора ксантин оксидазе као што је алопуринол. Дозирање меркаптопурина треба смањити на једну трећину до једну четвртину уобичајене дозе, ако се алалопуринол даје истовремено.

Гастроинтестинални

Пријављена је интестинална улцерација. Мучнина, повраћање и анорексија су неуобичајени приликом иницијалне администрације, али се могу повећати са континуираном администрацијом. Повремено се примећују благе дијареје и слични симптоми, али тренутно је тешко приписати леку. Оралне лезије су се видјеле, а када се појаве, они личе на дршав, а не на антифоличке улцерације.

Остало

Администрација меркаптопурина је повезана са кожним осипом и хиперпигментацијом. Пријављена је алопеција.

Лекарска грозница је врло ријетко пријављена меркаптопурином. Прије приписивања грознице меркаптопурину, сваки покушај да се искључе чести узроци пирексије, као што је сепса, код пацијената са тачном леукемијом.

Пријављена је олигоспермија.

ИНТЕРАКЦИЈЕ ДРОГА

Када се алопуринол и меркаптопурин примењују истовремено, доза меркаптопурина мора бити смањена на једну трећину до једне четвртине уобичајене дозе како би се избјегла озбиљна токсичност.

$config[ads_text6] not found

Постоји обично потпуни унакрсни отпор између меркаптопурина и тиогуанина.

Дозирање меркаптопурина ће можда бити потребно смањити када се овај агенс комбинује са другим лековима чија је главна или секундарна токсичност миелосупресија. Повећана супресија сржи је примећена код сомепатиенса који примају триметоприм-сулфаметоксазол.

Пријављена је инхибиција антикоагулантног ефекта варфарина, када се даје са меркаптопурином.

Како постоје докази ин витро да деривати аминосалицилата (нпр. Олсалазин, месалазин или сулпхасалазин) инхибирају ТПМТ ензим, треба их примењивати са опрезом код пацијената који примају истовремену терапију меркаптопурином (види УПОЗОРЕЊЕ ).

УПОЗОРЕЊА

Меркаптопурин је мутаген у животињама и људима, карциногени код животиња, и може довести до пораста неоплазије пацијента. Примјери хепатоспленичног Т-ћелијског лимфома су пријављени код пацијената који се лијече са инерцапурурином за инфламаторну болест црева. Безбедност и ефикасност меркаптопурина код пацијената унутар подзастопне болести црева нису утврђени.

Токсичност коштане сржи

Најконзистентнија токсичност везана за дозу је супресија коштане сржи. Ово се може манифестовати анемијом, леукопенијом, тромбоцитопенијом или било којом комбинацијом ових. Било који од ових налаза може такође да одражава прогресију основне болести. Код многих пацијената са тешком депресијом формираних елемената плављења због меркаптопурина, коштана срж се појављује хипопластично на аспирацији или биопсији, док се у другим случајевима може појавити нормоцелуларно. Квалитативне промене у еритроидним елементима према мегалобластичној серији, карактеристично видљиве са антагонистима фолне киселине и неким другим антиметаболитима, се не виде код овог лијека. Животно опасне инфекције и крварење примећени су као последица гранулоцитопеније изазване меркаптопурином и тромбоцитопеније. Пошто меркаптопурин може имати одложен ефекат, важно је привремено повући лек, на првом знаку неочекиваног ненормално великог пада у било којем од формираних елемената крви, ако се не може приписати другом процесу лијечења или обољења.

Проценити пацијенте са поновљеном тешком мијелосупресијом за дефицијент тиопурин С-метилтрансферазе (ТПМТ) или нуклеотид дипхоспхатасе (НУДТ15). ТПМТ генотипизација или фенотипизација (ТПМТацтивити црвене крви) и генотипизација НУДТ15 могу идентификовати пацијенте који су смањили активност ових ензима. Пацијенти са хомозиготним недостатком ТПМТ или НУДТ15 захтевају значајно смањење дозе.

Токсичност у коштаној сржи може бити дубока код пацијената који се лијече са истовременим алопуринолом (види ИНТЕРАКЦИЈЕ ДРОГА И ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА ). Овај проблем се може погоршати истовременим примјеном лијекова који инхибирају ТПМТ, као што су олсалазин, месалазин или сулфусалазин.

Хепатотоксичност

Меркаптопурин је хепатотоксичан код животиња и људи. Пријављен је мали број смртних случајева који су приписани хепатичкој некрози због примјене меркаптопурина. Хепатична повреда може да се примени са било којом дозом, али изгледа да се јавља са већом учесталошћу када су прекорачене дозе од 2, 5 мг / кг / дан. Хистолошки обрасци хепатотоксичности меркаптопурина укључују особине и интрахепатичне холестазе и некрозе паренхимних ћелија, од којих може превладати. Није јасно колико је хепатичног храма последица директне токсичности од лека и колико се може догодити због реакције преосетљивости. Жестока пацијената са инсомним пацијентима очистила је након повлачења меркаптопурина и поново се појавила уз његову примену.

Објављени извештаји наводе широко различите инциденте очигледне хепатотоксичности. У великој серији болесника са различитим неопластичним обољењима, меркаптопурин се примењује орално у дозама у распону од 2, 5 мг / кг до 5, 0 мг / кг без доказа о хепатотоксичности. Аутори су приметили да се не може одредити никакав коначни клинички доказ оштећења јетре, иако се повремено јавља случај серумског хепатитиса код пацијената који примају 6-МП који су претходно имали трансфузију. У извештајима мањих кохорта пацијената који су одрасли и педиатрицлеукемије, инциденца хепатотоксичности варира од 0% до 6%. У изолованом извештају Еинхорнанд Давидсохн, жутица је примећена чешће (40%), нарочито када су дозе превазилазиле 2, 5 мг / кг. Углавном, клинички детектована жутица појављује се рано током терапије (од 1 до 2 месеца). Међутим, жутица је пријављена већ 1 недељу и чак 8 година након почетка терапије смеркаптопурином. У неким случајевима хепатотоксичност је повезана са анорексијом, проливом, жучицом и анастомијом. Појавила се хепатична енцефалопатија.

Мониторинг серумских нивоа трансаминазе, нивоа алкалне фосфатазе и билирубина може омогућити рано откривање хепатотоксичности. Препоручљиво је пратити ове тестове функције јетре у недељним интервалима када први пут почињу терапије и након тога у месечним интервалима. Тестови функције јетре могу бити чешће препоручљиви код пацијената који примају меркаптопурин са другим хепатотоксичним лековима или са познатим болестима јетре. Почетак клиничке жутице, хепатомегалије или анорексије са нежност у десном хипохондрију су непосредне индикације за задржавање меркаптопурина до тачног етиологија може бити идентификована. Исто тако, сви докази о погоршању студија функције јетре, токсичног хепатитиса или билијарне стазе требају подстакнути прекид лекова и потрагу за етиологијом хепатотоксичности.

Истовремена примјена меркаптопурина са другим хепатотоксичним агенсима захтева посебно пажљиво клиничко и биохемијско праћење функције јетре. Комбинована терапија која укључује меркаптопурин са другим лековима који се не сматрају хепатотоксичном треба упоредити са опрезом. Комбинација меркаптопурина са доксорубицином је пријављена као хепатотоксична код 19 од 20 пацијената који пролазе кроз ремиссион-индукциону терапију за леукемију отпорну на претходну терапију.

Имуносупресија

Примаоци меркаптурурина могу манифестовати смањене ћелијске хиперсензитивности и смањење узимања алографта. Индукција имунитета на заразна средства или вакцине ће бити поднормална код ових пацијената; доза имуносупресије зависиће од дозе антигена и временског односа са лекаром. Овај имуносупресивни ефекат треба пажљиво размотрити у погледу интеркурентних инфекција и ризика од касне неоплазије.

Трудноћа

Категорија трудноће Д

Меркаптопурин може узроковати повреду фетуса када се даје трудници. Жене које примају каптопурин у првом тромесечју трудноће имају повећану инциденцу абортуса; ризик од малформације у потомству који је преживио изложеност у првом тромесечју није тачно познат. У серији од 28 жена које су узимале меркаптопурин после првог тромесечја трудноће, 3 мајке су умрле недодирљиве, 1 испоручене астилборнно дете и 1 прекинуто; није било случајева макроскопски абнормалних фетуса. С обзиром да сучије искуство не може искључити могућност оштећења плода, меркаптопурин треба користити током трудноће само ако користи јасно оправдавају могући ризик за фетус, а посебну пажњу треба посветити употреби меркаптопурина у првом тромесечју трудноће.

Не постоје адекватне и добро контролисане студије код трудница. Ако се овај лек користи током трудноће ако пацијент остаје трудно узимајући лек, пацијент треба да се упозна са потенцијалном опасношћу за фетус. Жене потенцијала за дијете треба савјетовати како не би постале трудне.

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Генерал

Сигурна и ефикасна употреба меркаптопурина захтијева блиско праћење стања ЦБЦ и клиничког статуса пацијента. Након одабира иницијалног распореда дозирања, терапија ће се често требати модификовати у зависности од одговора болесника и манифестација токсичности. Вероватно је препоручљиво започети са мањим дозама болесника са оштећеном функцијом бубрега, због спорије елиминације лијека и метаболита и већег кумулативног ефекта.

Лабораторијски тестови

(Такође видети ВАРНИНГС : Токсичност коштане сржи .) Препоручује се да се недељно добија оцена хемоглобинног орхематокрита, укупног броја бијелих крвних зрнаца и броја диференцијала и квантитативног броја тромбоцита док је пацијент на терапији меркаптопурином. Испитивање коштане сржи такође може бити корисно за процјену стања сржи. Одлука о повећању, смањењу, наставку или прекиду дајања меркаптопурина мора бити заснована на степену озбиљности и брзини којом се промјене непрестано јављају. У многим случајевима, нарочито током индукционе фазе акутне леукемије, комплетне крвне терапије ће се морати радити чешће него једном недељно како би се проценио ефекат терапије. Испитивање тестирања за ТПМТ и НУДТ15 недостатак код пацијената који доживљавају озбиљне токсичности коштане сржи поновљене епизоде ​​миелосупресије.

Карциногенеза, мутагена, оштећење плодности

Меркаптопурин узрокује хромозомске аберације код животиња и људи и изазива доминантне смртоносне мутације код мушких мишева. Код мишева, преживели женски потомци мајки који су примали хроничне ниским дозама меркаптопурина током трудноће били су стерилни, или уколико су затруднели, имали мање легла и више мртвих фетуса у поређењу са контролним животињама. Канцерогени потенцијал постоји код људи, али степен ризика је непознат.

Ефекат меркаптопурина на плодност људи није познат ни за мушкарце ни за жене.

Трудноћа

Тератогени ефекти

Категорија трудноће Д

Погледајте поглавље ВАРНИНГС .

Нурсинг Мотхерс

Није познато да ли се овај лек излучује у људском млеку. Због тога што се многи лекови излучују у људском млеку, а због потенцијала за озбиљне нежељене реакције код дојенчади од меркаптопурина, требало би урадити адекватност да ли треба прекинути збрињавање или прекинути лијечење, узимајући у обзир значај лека мајци.

Педијатријска употреба

Погледајте одељак ДОСАГЕ АНД АДМИНИСТРАТИОН .

Гериатриц Усе

Клиничке студије меркаптопурина нису укључивале довољан број испитаника старосне доби 65 и више година како би утврдили да ли другачије реагују од млађих испитаника. Друго пријављено клиничко искуство није идентификовало разлике у одговору између старијих и млађих пацијената. Опћенито, одабир дозе за старије пацијенте треба бити опрезан, обично почиње на доњем крају подручја дозирања, што одражава повећану фреквенцију смањене хепатичне, реналне или срчане функције и пратеће болести или другог лијечења.

ОВЕРДОСЕ

Знаци и симптоми предозирања могу бити непосредни (анорексија, мучнина, повраћање и дијареја); или одложено (миелосупресија, дисфункција јетре и гастроентеритис). Од дијализе се не може очекивати да очисти каркапурурин. Сматра се да је хемодијализа маргиналне употребе услед брзог интрацелуларног укључивања меркаптопурина у активне метаболите са дуготрајном упорношћу. Орални ЛД50 меркаптопурина је био утврђен на 480 мг / кг у мишу и 425 мг / кг у пацову.

Не постоји познати фармаколошки антагонист меркаптопурина. Лијек треба прекинути одмах ако се током лечења деси нека врста токсичности. Ако се пацијент примећује одмах након анакциденталног предозирања лека, може бити корисно изазвати повраћање.

КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ

Меркаптопурин се не сме користити код пацијената чија је болест показала претходну отпорност на овај лек. Код животиња и људи, обично постоји потпуна унакрсна отпорност између меркаптопурина и тиогуанина.

Меркаптопурин се не сме користити код пацијената који имају преосетљивост на меркаптопурин или било који компонент формулације.

КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА

Механизам дејства

Меркаптопурин (6-МП) се такмичи са хипоксантином и гуанином за ензим хипоксантин-гванин фосфорибозилтрансферазу (ХГПРТаза) и сам се претвара у тиоинозинску киселину (ТИМП). Овај интрацелуларни нуклеотид инхибира неколико реакција које укључују инозинску киселину (ИМП), укључујући конверзију ИМП у ксантилну киселину (КСМП) и конверзију ИМП у аденилну киселину (АМП) путем аденилосукцината (САМП). Ин аддитион, 6-метхилтхиоиносинате (МТИМП) ис формед би метхилатион оф ТИМП. И ТИМП и МТИМП су пријавили да инхибирају глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат амидотрансферазу, први ензимуники на де ново путу за синтезу пурин рибонуклеотида. Експерименти указују на то да се радиоолабелирани меркаптопурин може извести из ДНК у облику деоксиетиоагванозина. Неки меркаптопурин се претвара у нуклеотидне деривате 6-тиогуанина (6-ТГ) помоћу секвенцијалних дејстава инозинатне (ИМП) дехидрогеназе и ксантилатне (КСМП) аминазе, претварајући ТИМП у тиогуанићну киселину (ТГМП).

Тумори животиња који су отпорни на меркаптопурин често су изгубили способност претварања меркаптопурина у ТИМП. Међутим, јасно је да се отпор на меркаптопурин може набавити и другим средствима, посебно код леукемија код људи.

Није познато тачно који од било којих или више биокемијских ефеката меркаптопурина и његових метаболита су директно или претежно одговорни за смрт ћелије.

Фармакокинетика

Клиничке студије су показале да је апсорпција пероралне дозе меркаптопурина код људи непотпуна и варијабилна, у просеку је око 50% од администриране дозе. Фактори који утичу на апсорпцију нису познати. Интравенозна примена истраживачке припреме меркаптопурина открила је пола нестанак плазме од 21 минута код педијатријских пацијената и 47 минута код одраслих. Обим расподеле обично је превазишао проценат укупне воде у телу.

Након оралне примјене 35С-6-меркаптопурина у једном субјекту, укупно 46% дозе се може урачунати у урину (као родитељски лек и метаболити) у првих 24 сата. Постоји занемарљив улазак офмеркаптопурина у цереброспиналну течност.

Везивање плазма протеина у просеку износи 19% у опсегу концентрације од 10 до 50 мцг / мЛ (концентрација која се повећава само интравенском применом меркаптопурина у дозама веће од 5 до 10 мг / кг).

Смањење дозирања меркаптопурина је неопходно ако пацијенти примају оба меркаптопурина и алопуринол (видети МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖАВАЊА И ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА ).

Метаболизам и генетски полиморфизам

Неколико објављених студија показује да пацијенти са смањеном ТПМТ или НУДТ15 активношћу који примају уобичајене дозе меркаптопурина, акумулирају прекомерне ћелијске концентрације активних 6-ТГН-а, и имају већи ризик за истовремену мијелосупресију. У студији 1028 деце са АЛЛ-ом, приближни толерирани опсег меркаптопуруриза за пацијенте са недостатком ТПМТ и / или НУДТ15 на терапији одржавања меркаптопурина (као проценат планиране дозе) био је следећи: хетерозигот за ТПМТ или НУДТ15, 50-90% ; хетерозигот за ТПМТ и НУДТ15, 30-50%; хомозиготна за ТПМТ или НУДТ15, 5-10%.

Приближно 0, 3% (1: 300) пацијената у европском или афричком пореклу има два алела за губитак функције ТПМТ гена и имају мало или никакве активности ТПМТ-а (хомозиготни дефицијентни или сиромашни метаболизери), а око 10% пацијената има један губитак алфа ТПМТ-а који доводи до интермедијарне ТПМТ активности (хетерозиготни дефицијентни или средњи метаболизатори). ТПМТ * 2, ТПМТ * 3А и ТПМТ * 3Ц аллелес рачунају за око 95% особа са смањеним нивоом активности ТПМТ. Недостатак НУДТ15 откривен је код <1% пацијената европских или афричких предака. Међу пацијентима источно-азијског порекла (тј. Кинеским, јапанским, вијетнамским), 2% имају два алела за губитак функције НУДТ15 гена, а приближно 21% има анелос-функционални алел. Варијанта п.Р139Ц НУДТ15 (присутна на алелима * 2 и * 3) је најчешће примећена, али су примећени и други мање познати алелови НУДТ15 губитка функције.

Размотрите све клиничке информације приликом тумачења резултата од фенотипског тестирања који се користи за одређивање нивоа тиопурин нуклеотида или активности ТПМТ у еритроцитима, пошто неке комбиноване лекове могу утицати на мерење активности ТПМТ у крви, а крв из недавних трансфузија погрешно ће представити стварну активност ТПМТ-а.

ИНФОРМАЦИЈЕ О ПАТИЕНТУ

Пацијенте треба информисати да су главне токсичности меркаптопурина повезане са мијелосупресијом, хепатотоксичном и токсичношћу гастроинтестиналног система. Пацијентима никада не сме бити дозвољено да узимају лек без медицинског надзора и треба им саветовати да се консултују са својим лекаром ако доживе грозницу, бол у грлу, жутицу, мучнину, повраћање, знаке локалне инфекције, крварење са било које локације или симптоме који указују на анемију. Жене потенцијала за дијете треба савјетовати како не би постале трудне.

Популарне Категорије