Зифло ЦР

Anonim

ЗИФЛО ЦР
(зилеутон) таблете са продуженим ослобађањем

ОПИС

Зилеутон је орално активни инхибитор 5-липоксигеназе, ензима који катализује стварање леукотриена из арахидонске киселине. Зилеутон има хемијско име (±) -1- (1-Бензо (б) тиен-2-илетил) -1-хидроксиуреа и следећу хемијску структуру:

Зилеутон Зилеутон има молекулску формулу Ц 11 Х 12 Н 2 О 2 С и молекулску тежину 236, 29. То је рацемска смеша (50:50) Р (+) и С (-) енантиомера. Зилеутон је практично безбојни, кристални прах који је растворљив у метанолу и етанолу, слабо растворљив у ацетонитрилу и практично нерастворљив у води и хексану. Тачка топљења креће се од 144, 2 ° Ц до 145, 2 ° Ц

Таблете са продуженим ослобађањем ЗИФЛО ЦР (зилеутон) за оралну примену су троструко-слојне таблете које се састоје од слоја са тренутним ослобађањем, средњим (преградним) слојем и слојем са продуженим ослобађањем. ЗИФЛО ЦР таблете су подољене, филмско обложене таблете са једним црвеним слојем између два бела слоја, са једне стране дебљине са "ЦТ2". Једна таблета садржи 600 мг зилеутона и следеће неактивне састојке: кросповидон, жељезни оксид, глицерил бехенат, хидроксипропил целулоза, хипромелоза, магнезијум стеарат, манитол, микрокристална целулоза, повидон, прежелатинизирани скроб, пропиленгликол, натријум скроб гликолат и талк.

ИНДИКАЦИЈЕ

ЗИФЛО ЦР је индикована за профилаксу и хроничну терапију астме код одраслих и дјеце старијих од 12 година. ЗИФЛО ЦР није назначен за употребу код обнављања бронхоспазма код акутних напада астме. Терапија са ЗИФЛО ЦР се може наставити током акутних погоршања астме.

ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈА

Препоручена доза ЗИФЛО ЦР за лечење болесника са астмом је две таблете са продуженим ослобађањем од 600 мг двапут дневно, у року од једног сата после јутарњег и вечерњих оброка, за укупну дневну дозу од 2400 мг. Таблете не би требало жвакати, резати или дробити. Ако је доза пропуштена, пацијент треба да узме следећу дозу у одређено време, а не да удвостручи дози. Проценити ензиме хепатичне функције пре иницирања ЗИФЛО ЦР и периодично током терапије (видети КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ, УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ЗА УПОТРЕБУ и употреба у специфичним популацијама ).

КАКО ДОБАВЉАТИ

Формулације доза и снаге

Таблете са продуженим ослобађањем, 600 мг.

Таблете са продуженим ослобађањем ЗИФЛО ЦР (зилеутон) са једне стране су означене са "ЦТ2"; доступни су у бочицама од 120 таблета ( НДЦ 10122-902-12) и као узорци у бочицама од 20 таблета ( НДЦ 10122-902-20). Чувати између 20 и 25 ° Ц (68-77 ° Ф); излети дозвољени на 15-30 ° Ц (59-86 ° Ф) (погледајте УСП контролирану собну температуру ). Заштитите од светлости.

Произведено за: Цорнерстоне Тхерапеутицс Инц. Гари, НЦ 27518. Ревидирано: 11/2011

ПОСЛЕДИЦЕ

Хепатотоксичност: Повећање једног или више ензима јетре и билирубинмаја се јавља током терапије ЗИФЛО ЦР (види УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Најчешће се јављају нежељене реакције (≥ 5%) са ЗИФЛО ЦР су синуситис, мучнина и фаринголарингеални бол.

Искуство за краткорочне клиничке студије

Подаци о безбедности описани у даљем тексту одражавају изложеност ЗИФЛО ЦР код 199 пацијената у трајању од 12 недеља. У 12-недељној, рандомизованој, двоструко слепи, плацебо контролисаној студији код одраслих и адолесцената старијих 12 година и старије од астме, пацијенти су примили ЗИФЛО ЦР две таблете од 600 мг (н = 199) или плацебо (н = 198) два пута дневно у уста. Осамдесет и три посто пацијената су биле беле, 48% мушкараца, а средња старост је била 34 године.

Будући да се клиничке студије спроводе под увјетима који се у великој мери разликују, стопе нежељених реакција које се примећују у клиничким испитивањима лијека не могу се директно упоређивати са стопама у клиничким испитивањима другог лијека и можда не одражавају стопе које се примећују у пракси.

Најчешће пријављене нежељене реакције (које се јављају на фреквенцији од ≥ 5%) код пацијената обрађених са ЗИФЛО ЦР и на фреквенцији већу од пацијената са плацебом огледају се у Табели 1.

Табела 1. Нежељене реакције са инциденцом ≥ 5% у 12-недељном плакебо-контролисаном суђењу код пацијената са астмом.

Нежељена реакцијаЗИФЛО ЦР 600 мг
2 таблете
Два пута дневно
Н = 199 н (%)
Плацебо
2 таблете двапут
Дневно
Н = 198 н (%)
Синуситис13 (6.5)8 (4, 0)
Мучнина10 (5.0)3 (1.5)
Фаринголарингеални бол10 (5.0)8 (4, 0)

Мање честе нежељене реакције које се јављају на фреквенцији ≥ 1%, а чешће у ЗИФЛО ЦР групи него у групи која је примила плацебо укључивала је поремећаје гастроинтестиналног поремећаја (бол у стомаку, дијареја, диспепсија, повраћање), осип, преосјетљивост и хепатотоксичност. Није било разлика у учесталости нежељених реакција заснованих на полу. Клиничка испитивања нису обухватила довољан број пацијената старијих од 18 година или не-кавкасканаца како би се утврдило да ли постоји нека разлика у нежељеним реакцијама на основу узраста или расе.

Хепатотоксичност

У 12-недељној плацебо контролисаној студији, инциденца АЛТ елевација (≥ 3кУЛН) била је 2, 5% (5 од 199) у групи ЗИФЛО ЦР, у поређењу са 0, 5% (1 од 198) у плацебо групи. У ЗИФЛО ЦР групи, већина АЛТ елевација (60%) се догодила у првом месецу лечења, а код 2 од 5 пацијената у групи ЗИФЛО ЦР, елевације АЛТ-а су откривене 14 дана након завршетка тромесечне студије третман. Нивои се враћају на <2кУЛН или нормално у року од 9 и 12 дана, респективно. Пораст АЛТ код осталих 3 пацијента се вратио на <2кУЛН или нормално у року од 15, 19 и 31 дан након прекида ЗИФЛО ЦР. Изгледа да нема клинички релевантне везе између времена почетка и величине прве елевације или величине првог елевације и времена до резолуције. Повећање ензимске функције ензима јетре приписано ЗИФЛО ЦР није резултирало ни у једном случају жутице, развоја хроничне болести јетре или смрти у овом клиничком испитивању.

Искуство дугорочних клиничких студија

Безбедност ЗИФЛО ЦР је процењена у једном 6-месечном, рандомизованом, двоструко слепу, плацебо контролисаном клиничком испитивању код одраслих и адолесцената старих 12 година и старије од астме. Пацијенти су примили две 600 мг ЗИФЛО ЦР таблете (н = 619) или плацебо (н = 307) двапут дневно у устима уз уобичајену негу астме. Осамдесет шест посто пацијената је било бело, 40% мушкараца, а укупна средња старост је била 36.

Стопа и врста нежељених реакција посматраних у овој студији су упоређивани са нежељеним реакцијама забележеним у 12-недељној студији. Друге често пријављене нежељене реакције (које се јављају у фреквенцији од ≥ 5%) код пацијената обрађених на ЗИФЛО ЦР, и на фреквенцији већу од плацеба пацијената обухватају следеће: главобоља (23%), инфекција горњег респираторног тракта (9%), миалгију (7%) и дијареју (5%) у поређењу са 21%, 7%, 5% и 2%, респективно, у групи која је примила плацебо.

АЛТ елевације (≥ 3кУЛН) су примећене код 1, 8% пацијената који су били третирани ЗИФЛО ЦР у поређењу са 0, 7% код пацијената који су примали плацебо. Већина елевација (82%) је пријављено у првих 3 мјесеца лечења и ријешено је у року од 21 дана за већину ових болесника након прекида лијека. Повећање ензимске функције ензима јетре приписано ЗИФЛО ЦР није резултирало ни у једном случају жутице, развоја хроничне болести јетре или смрти у овом клиничком испитивању.

Појава низаког броја белих крвних зрнаца (ВБЦ) (<3, 0 к 10 9 / Л) примећена су код 2, 6% (15 од 619) пацијената обрађених са ЗИФЛО ЦР и 1, 7% (5 од 307) плацебо третираних пацијенти. Број ВБЦ-а се вратио у нормалу или на почетни ниво након прекида ЗИФЛО ЦР. Клинички значај ових налаза није познат.

Постмаркетинг Екпериенце

Следеће нежељене реакције су идентификоване током употребе таблета за иммедиате релеасе таблете зилеутон и могу се применити на ЗИФЛО ЦР. Због тога што ове реакције добровољно извештавају из популације неизвесне величине, није увек могуће поуздано проценити њихову фреквенцију или установити узрочну везу.

Код пацијената који узимају зилеутон таблете са хитним отпуштањем пријављени су случајеви тешке повреде јетре. Ови случајеви укључивали су смрт, опасно повређивање јетре уз опоравак, симптоматску жутицу, хипербилирубинемију и елевације АЛТ> 8кУЛН.

Пријављени су случајеви поремећаја спавања и промене понашања (види УПОЗОРЕЊЕ И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

ИНТЕРАКЦИЈЕ ДРОГА

Следећи резултати истраживања су добијени коришћењем таблета за иммедиате релеасе зилеутон, али закључци се такође примењују на ЗИФЛО ЦР.

Теофилин

У студији о интеракцији са дрогом код 16 здравих субјеката, истовремена примјена вишеструких доза таблета за одмах ослобађање зилеутона (800 мг на сваких 12 сати) и теофилина (200 мг на сваких 6 сати) током 5 дана резултирала је значајним смањењем (око 50 %) у очвршћеном клиренсу теофилина, приближно удвостручавање АУЦ теофилина и повећање Цофа теофилина (за 73%). Полувреме елиминације теофилина повећано је за 24%. Такође, током истовремене примене, теофилин повезани нежељени реакцији примећени су чешће него након само теофилина. Након иницирања ЗИФЛО ЦР код пацијената који примају теофилин, доза теофилина треба смањити за око пола и концентрације теофилина у плазми. Слично томе, приликом иницирања терапије са теофилином код пацијента који примају ЗИФЛО ЦР, дозе одржавања и / или интервала дозирања теофилина треба прилагодити у складу са тим и водити се одређивањем серумских теофилина.

Варфарин

Истовремена примјена вишеструких доза таблета за одмах ослобађање зилеутона (600 мг на сваких 6 сати) и варфарина (фиксна дневна доза добијена титрацијом код сваког субјекта) до 30 здравих мушких субјеката довела је до смањења броја Р-варфарина за 15% и повећања у АУЦ од 22%. Фармакокинетика С-варфарина није погођена. Ове фармакокинетичке промене су праћене клинички значајним повећањем протромбинских времена. Праћење протромбинског времена или других одговарајућих коагулационих тестова са одговарајућом титрацијом доза варфарина препоручује се код пацијената који примају истовремену терапију ЗИФЛО ЦР и варфарином.

Пропранолол

Истовремена примена зилеутон таблета са одмах ослобађањем и пропранолола резултира значајним повећањем концентрације пропанолола. Давање јединствене 80 мг дозе пропранолола код 16 здравих мушких субјеката који су примили зилеутон таблете са одмах ослобађањем 600 мг на сваких 6 сати током 5 дана резултирали су 42% смањењем клиренса пропранолола. Ово је довело до повећања продуктивности Цмак пропранолола, АУЦ и полувремена елиминације за 52%, 104% и 25%, респективно. Повећана је п-блокада, што је показало смањење срчаног удара, повезано са заједничком примјеном ових лијекова. Пацијенте истовремено на ЗИФЛО ЦР и пропранололу треба пажљиво пратити и доза пропранолола се смањити ако је потребно. Није спроведена формална студија интеракције медикамената између зилеутона и других бета-адренергичних блокатора (тј. П-блокатора). Разумно је примијенити одговарајуће клиничко праћење када се ти лијечници користе заједно са ЗИФЛО ЦР.

Друга истовремена терапија лековима

Студије интеракције медју лековима које су спроведене код здравих субјеката између таблета с хитним отпуштањем зилеутона и преднизона и етинил естрадиола (орални контрацептив), лекови за које је познато да се метаболизирају изоензимом ЦИП3А4 нису показали значајну интеракцију. Међутим, нису спроведене никакве студије о интеракцијама лијекова и лијекова између зилеутона и ЦИП3А4 инхибитора, као што је кетаконазол. Разумно је примијенити одговарајуће клиничко праћење када се ти лијечници користе заједно са ЗИФЛО ЦР. Студије интеракције лекова и лекова код здравих испитаника су спроведене са таблетама за иммедиате релеасе таблете зилеутон и дигоксином, фенитоином, сулфасалазином и напроксеном. Није било значајнијих интеракција између зилеутона и било ког од ових лекова.

УПОЗОРЕЊА

Укључено у део МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖАВАЊА .

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Хепатотоксичност

У току ЗИФЛО ЦР терапије могу се јавити повећања једног или више ензима јетре и билирубина. Ове лабораторијске абнормалности могу напредовати до клинички значајне повреде јетре, остају непромењене или се решавају уз континуирани третман, обично у року од три недеље. АЛТ (СГПТ) тест се сматра најосетљивијим показатељем повреде јетре за ЗИФЛО ЦР.

Оцените ензиме хепатичне функције пре иницирања и током терапије ЗИФЛО ЦР. Проценити серумски АЛТ пре почетка терапије, једном месечно током првих 3 месеца, сваких 2-3 месеца до краја прве године, а периодично након тога за пацијенте који примају дуготрајну ЗИФЛО ЦР терапију. Уколико се развију клинички знаци и / или симптоми дисфункције јетре (нпр. Болови десног горњег квадранта, мучнина, замор, летаргија, пруритус, жутица или симптоми попут "грипу") или повећања трансаминазе> 5к УЛН, прекидати ЗИФЛО ЦР и пратити јетре функционише ензиме до нормалног.

У контролисаним и отвореним клиничким студијама које су укључивале више од 5000 пацијената који су примали таблете са хитним отпуштањем зилеутона, укупна стопа елевације АЛТ> 3кУЛН била је 3, 2%. У овим суђењима један пацијент је развио симптоматски хепатитис са жутицом, који се решио након прекида терапије. Додатна 3 пацијента са елевацијама трансаминазе развила је благу хипербилирубинемију која је била мања од 3кУЛН. Није било доказа о преосјетљивости или другим алтернативним етиологијама за ове налазе.

Будући да третман са ЗИФЛО ЦР може резултирати повећаним ензимом хепатичне функције и повредом јетре, ЗИФЛО ЦР треба користити опрезно код пацијената који конзумирају значајне количине алкохола и / или имају прошлост у историји болести јетре.

Неуропсихијатријски догађаји

Неуропсихијатријски догађаји су пријављени код одраслих и адолесцентних пацијената који узимају зилеутон, активни састојак у ЗИФЛО ЦР и таблете с хитним отпуштањем зилеутона. Постмаркетиншки извештаји са зилеутоном укључују поремећај спавања и промене понашања. Клинички детаљи неких постмаркетиншких извјештаја који укључују зилеутон се јављају у складу са ефектом изазваним лијековима. Пацијенти и рецептори требају бити упозорени на неуропсихијатријске догађаје. Пацијентима се треба упутити да обавештавају свог пресудитеља уколико дође до ових промена. Преписници треба пажљиво процијенити ризике и користи континуираног лијечења са ЗИФЛО ЦР ако се такви догађаји јављају (погледајте НЕЖЕЉЕНЕ РЕАКЦИЈЕ ).

Информације о саветовању пацијената

Информације за пацијенте

Пацијентима треба рећи да:

  • ЗИФЛО ЦР је индикован за хронични третман астме и требало би да се редовно примењује како је прописано, чак и током периода без симптома.
  • ЗИФЛО ЦР је инхибитор синтезе леукотриена који делује инхибирањем формирања леукотриена.
  • ЗИФЛО ЦР треба узимати у року од једног сата након јутарњег и вечерњих оброка.
  • ЗИФЛО ЦР таблете не треба сећи, жвакати или дробити.
  • ЗИФЛО ЦР није бронходилататор и не би требало користити за лечење акутних епизода астме.
  • Када узимате ЗИФЛО ЦР, они не би требали смањити дозе или престати узимати било какве друге лекове против стомака осим ако их не дају здравствени радници. Ако је доза пропуштена, требало би да узму следећу дозу у одређено време и не удвоструче дозе.
  • Док користите ЗИФЛО ЦР, треба тражити медицинску пажњу ако су бронходилаторе са кратким дејством потребни чешће него уобичајено или ако су потребни више од максималног броја инхалација краткотрајног бронходилататора који су прописани за период од 24 сата.
  • Најозбиљнији нежељени ефекат ЗИФЛО ЦР је потенцијално повећање ензима јетре (код 2% пацијената) и да, узимајући ЗИФЛО ЦР, морају се редовно вратити на праћење тестирања ензима јетре.
  • Ако доживљавају знаке и / или симптоме дисфункције јетре (нпр. Бол у десној горњој четвртини, мучнина, замор, летаргија, пруритус, жутица или симптоми попут "грипа"), одмах треба контактирати свог здравственог службеника. . Пацијентима се треба упутити да обавештавају свог здравственог радника ако се јављају неуропсихијатријски догађаји при употреби ЗИФЛО ЦР.
  • ЗИФЛО ЦР може да ступи у интеракцију са другим лековима и да, узимајући ЗИФЛО ЦР, требало би да се консултују са својим здравственим радницима пре него што започну или зауставе лекове на рецепт или лекове без рецепта.
  • Брошура са пацијентом је укључена у таблете.

Нонцлиницал Токицологи

Карциногенеза, мутагенеза, оштећење плодности

У двогодишњим студијама канцерогености, повећана инциденција јетрних, бубрежних и васкуларних тумора код женки мишева и тренд ка повећању инциденције тумора јетре код мушких мишева примећена су при 450 мг / кг / дан (дајући приближно 5 пута (женки) или 8 пута (мушки) системска изложеност (АУЦ = 64 μг · хр / мЛ) постигнута у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Није забележено повећање инциденце тумора код 150 мг / кг / дан (обезбеђивање отприлике 2-3 пута системске изложености (АУЦ) у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Код пацова, повећан степен инциденце тумора бубрега је примећен код оба пола на 170 мг / кг / дан (обезбеђујући приближно 8 пута (мушкарци) или 16 пута (женке) системска изложеност (АУЦ) постигнута код максимално препорученог дневног листа орална доза). Није повећана инциденца тумора бубрега код 80 мг / кг / дан (пружање приближно 4 пута (мушкарци) или 7 пута (женке) системска изложеност (АУЦ) постигнута у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Иако је забележена повећана инциденца бенигних лејских тумора дигалних ћелија, туморигенеза Леидиг ћелија је спречена допуњавањем мушких пацова са тестостероном.

Зилеутон је био негативан у студијама генотоксичности, укључујући бактеријску реверсну мутацију (Амес) користећи С. типхимуриум и Е. цоли, хромозомске аберације у људским лимфоцитима, ин витро ненаплодирану синтезу ДНК (УДС), у хепатоцитима пацова са или без претходне обраде зилеутона и код мишева и пацова ћелије бубрега са претпоставком зилеутона и микронуклеус анализе мишева. Међутим, код бубрега и јетре женских мишева третираних са зилеутоном пријављено је повећање формирања ДНК аддукта. Иако су неки докази о оштећењима ДНК били примећени у УДС тесту у хепатоцитима изолованим од пацова третираних Ароцлор-1254, такав налаз није примећен код хепатоцита изолованих од мајмуна, гдје је метаболички профил зилеутона више сличан онима код људи. У студијама репродуктивног учинка / плодности, зилеутон није имао ефекта на плодност код пацова код оралних доза до 300 мг / кг / дан (обезбеђује приближно 12 пута (мушки пацови) и више од 10 пута (женски пацови) системска изложеност (АУЦ) постигнута у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Компаративна системска изложеност (АУЦ) базирана је на мерењима код мушких пацова или непрегнираних женских пацова у сличним дозама. Међутим, код оралних доза 150 мг / кг / дан и више је забележено смањење имплантата фетуса (обезбеђује отприлике 10 пута системска изложеност (АУЦ) која се постиже у максималној препоручени оралној дози код људи). Ови ефекти нису били видљиви при процењеној 4 пута клиничкој експозицији. Повећање гестацијске дужине, продужење циклуса еструса и повећање мртворођених је примећено код оралних доза од 70 мг / кг дневно и више (обезбеђује приближно 3 пута системска изложеност (АУЦ) постигнута у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). У перинаталној / постнаталној студији код пацова, уочено је смањење преживљавања и раста младича у орални дози од 300 мг / кг дневно (обезбеђујући приближно већу од 10 пута системску изложеност (АУЦ) постигнуту у максималној препоручени оралној дози код људи) .

Користите у специфичним популацијама

Информације о специфичним популацијама заснивају се на студијама које су спроведене са таблетама за иммедиате релеасе таблете зилеутон и примењује се на ЗИФЛО ЦР.

Трудноћа

Категорија трудноће Ц

Развојне студије показале су штетне ефекте (смањену телесну тежину и повећане скелетне варијације) код пацова при оралној дози од 300 мг / кг / дан (обезбеђујући више од 10 пута системске изложености (АУЦ) постигнуте при максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Упоредна системска изложеност (АУЦ) заснива се на мерењима код непрегнираних женских пацова у сличној дози. Зилеутон и / или његови метаболити прелазе плацентну баријеру пацова. Три од 118 (2, 5%) фетуса зајека имале су клетасте палате у орални дози од 150 мг / кг / дан (што је еквивалентно максималној препорученој оралној дози на дневном нивоу на основу мг / м 2 ). Не постоје адекватне и добро контролисане студије код трудница. ЗИФЛО ЦР треба користити током трудноће само ако потенцијална корист оправдава потенцијални ризик за фетус.

Нурсинг Мотхерс

Зилеутон и / или његови метаболити се излучују у млечном млеку. Није познато да ли се зилеутон излучује у људском млеку. Због тога што се многи лекови излучују у људском млеку, а због потенцијала туморигеницности која се показује за зилеутон у студијама на животињама, требало би донијети одлуку да ли треба прекинути збрињавање или прекинути лијечење, узимајући у обзир важност лијека код мајке.

Педијатријска употреба

Безбедност и ефикасност ЗИФЛО ЦР код педијатријских пацијената млађих од 12 година нису утврђени. ФДА није тражио педијатријске студије код пацијената млађих од 12 година због ризика од хепатотоксичности. ЗИФЛО ЦР није прикладан за децу млађу од 12 година.

Гериатриц Усе

Анализа подгрупе контролисаних и отворених клиничких испитивања са таблетама са одмах издавањем зилеутона сугерише да су женске ≥ 65 година старости изгледа да имају повећан ризик од повећања АЛТ-а. У ЗИФЛО ЦР плацебо контролисаним студијама није било препознатљивих трендова у повећању АЛТ-а, а који су забележени у анализама подгрупа код пацијената старијих од 65 година, иако база података можда није била довољно велика да би се открио тренд (видети Фармакокинетику ).

Оштећење бубрега

Подешавање дозирања код пацијената са бубрежном дисфункцијом или пацијентима на хемодијализи није потребно (видети фармакокинетику ).

Оштећење јетре

ЗИФЛО ЦР је контраиндикована код пацијената са активним обољењем јетре или упорним АЛТ елевацијама ≥ 3к УЛН (видети УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРАКСЕ и фармакокинетика ).

ОВЕРДОСЕ

Људско искуство акутног предозирања са зилеутоном је ограничено. Пацијент који је у клиничкој студији узимао је између 6, 6 и 9, 0 грама таблета за иммедиате релеасе таблете зилеутон у једној дози. Повраћање је изазвано и пацијент се опоравио без последица. Зилеутон се не уклања дијализом. Уколико дође до предозирања, пацијент треба лијечити симптоматски, а подстицајне мјере требале бити уведене по потреби. Ако је наведено, елиминисање неабсорбованог лека треба постићи емезијом или испирањем желуца; Уобичајене мере предострожности треба поштовати како би се одржао дисајне путеве. Требало би да се консултује Центар за контролу тровања за најновије информације о управљању предозирањем са ЗИФЛО ЦР.

Минималне смртоносне дозе за оралне мишеве и пацове су биле 500-4000 и 300-1000 мг / кг (обезбеђујући више од 3 и 9 пута системске изложености (АУЦ) у максималној препоручени хуманој дневној орални дози). Код паса, код оралне дозе од 1000 мг / кг (обезбеђујући више од 12 пута системске изложености (АУЦ) постигнуте при максималној препоручени хуманој дневној орални дози), није дошло до смрти, али је пријављен нефритис.

КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ

Употреба ЗИФЛО ЦР је контраиндикована код пацијената са:

  • Активно обољење јетре или упорна повећања ензимске функције хепатичне функције веће или једнаке 3 пута горњу границу нормале (> 3к УЛН) (видети УПОЗОРЕЊА И УПОЗОРЕЊЕ , и Употреба у специфичним популацијама ).
  • Историја алергијске реакције на зилеутон или било који од састојака ЗИФЛО ЦР (нпр. Осип, еозинофилија итд.).

КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА

Механизам дејства

Зилеутон је инхибитор 5-липоксигеназе и на тај начин инхибира настанак леукотриена (ЛТБ, 4 ЛТЦ, 4 ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ). Оба Р (+) и С (-) енантиомера су фармаколошки активна као инхибитори 5-липоксигеназе у ин витро и ин виво системима. Леукотриени су супстанце које изазивају бројне биолошке ефекте укључујући повећање миграције неутрофила и еозинофила, агрегацију неутрофила и моноцита, адхезију леукоцита, повећану капиларну пропустљивост и контракцију глатких мишића. Ови утицаји доприносе запаљењу, едему, секрету слузи и бронхоконстрикцији у дихалима астматичних пацијената. ЛТБ 4, кетоаттрактант за неутрофиле и еозинофиле и цистеинил леукотриене (ЛТЦ 4, ЛТД 4, ЛТЕ 4 ) се могу мерити у бројним биолошким течностима, укључујући течност бронхоалвеоларне лаваге (БАЛФ), крв, урин и спутум од пацијената са астматиком.

Зилеутон је орално активни инхибитор ек виво ЛТБ4 формације у неколико врста, укључујући мишеве, пацове, зечеве, псе, овце и мајмуне. Зилеутон инхибира поремећај едема уха код арахидонске киселине код мишева, миграцију неутрофила код мишева у одговору на полиакриламидни гел и миграцију еозинофила у плућа оваца са изазваним антигеном. У моделу мишића алергијске инфламације, зилеутон је инхибирао неутрофил и еозинофилни прилив, смањио нивое вишеструких цитокина у БАЛФ-у и смањио ниво ИгЕ у серуму. Зилеутон инхибира контракције глатких мишића зависних од леукотриена ин витро у заморцима и људским дисајним путевима. Једињење инхибира бронхоспазам зависног од леукотриена код антигена и ајхидонске киселине изазване заморцима. Код оваца са изазваним антигеном, зилеутон инхибира бронхоконстрикцију касне фазе и хиперреактивност дисајних путева. Клиничка релевантност ових налаза није позната.

Фармакодинамика

Зилеутон је орално активни инхибитор ек виво ЛТБ 4 формације код људи. Инхибиција формирања ЛТБ 4 у цијелој крви је директно повезана са нивоима зилеутона у плазми. Код пацијената са астмом, ИЦ 50 је процењен на 0, 46 μг / мЛ, а максимална инхибиција ≥ 80% се постиже концентрацијом зилеутона од 2 μг / мЛ. Код пацијената са астмом који су примали зилеутон таблете са истим ослобађањем од 600 мг четири пута дневно, максимални нивои плазме у просеку 5, 9 μг / мЛ били су повезани са средњом инхибицијом ЛТБ4 од 98%. Зилеутон инхибира синтезу цистеинил леукотриена као што показују смањени нивои уринарног ЛТЕ4.

Фармакокинетика

Информације о фармакокинетици зилеутона након примене таблета за иммедиате релеасе таблете зилеутон доступне су код здравих субјеката. Резултати две клиничке фармаколошке студије користећи ЗИФЛО ЦР су описани у наставку.

Апсорпција

Студија цроссовера са три пута је спроведена код здравих мушких и женских субјеката (н = 23) са средњом старосном доби од 33 (опсег 20-55) након једне дозе од 1200 мг (2 к 600 мг) таблета ЗИФЛО ЦР под ниским притиском услови и две дозе од 600 мг зилеутон таблете са хитним отпуштањем на сваких 6 сати у условима стиска. Храна је увећала максималну средњу концентрацију плазме (Цмак) и средњу вредност апсорпције (АУЦ) ЗИФЛО ЦР за 18 и 34%, а продужила Тмак од 2, 1 сата до 4, 3 сата. Релативна биорасположивост ЗИФЛО ЦР на таблете са хитним ослобађањем зилеутона у односу на Цмак и АУЦ у условима постовања била су 0, 39 (90% ЦИ: 0, 36, 0, 43) и 0, 57 (90% ЦИ: 0, 52, 0, 62). Слично томе, релативна биорасположивост ЗИФЛО ЦР на таблете са хитним ослобађањем зилеутона у односу на Цмак и АУЦ у условима храњења износила је 0, 45 (90% ЦИ: 0, 41, 0, 49) и 0, 76 (90% ЦИ: 0, 70, 0, 83).

Студија унакрсног испитивања спроведена је код здравих мушких и женских субјеката (н = 24) са средњом старосном доби од 35 (опсег 19-56) након вишеструких доза 1200 мг (2 к 600 мг) ЗИФЛО ЦР таблета дати на сваких 12 сати под условима исхране и хране и 600 мг зилеутон таблете са хитним отпуштањем на сваких 6 сати у условима храњења док нису постигнути нивои стабилног стања зилеутона. Храна је повећала АУЦ и Цмин ЗИФЛО ЦР за 43% и 170%, респективно, али није имала ефекта на Цмак. Због тога се препоручује да се ЗИФЛО ЦР примењује са храном (видети ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈУ ). У стационарном стању, релативна биорасположивост ЗИФЛО ЦР на таблете са хитним ослобађањем зилеутона у односу на Цмак, Цмин и АУЦ биле су 0, 65 (90% ЦИ: 0, 60, 0, 71), 1, 05 (90% ЦИ: 0, 88, 1, 25) и 0, 85 (90 % ЦИ: 0, 78, 0, 92) респективно. Ови подаци указују да је у стању динамичног стања под храњеним условима Цмак ЗИФЛО ЦР за око 35% нижи од оног таблета зилеутон-а са одмах ослобађањем, али су Цмин и АУЦ слични за обе формулације.

Дистрибуција

Запремински волумен дистрибуције (В / Ф) зилеутона је приближно 1, 2 Л / кг. Зилеутон је 93% везан за протеине плазме, првенствено за албумин, са мањим везивањем на ал-киселични гликопротеин.

Елиминација

Елиминација зилеутона претежно је преко метаболизма са средњим терминалним полувременом од 3, 2 сата. Очигледни орални клиренс (ЦЛ / Ф) зилеутона је 669 мл / мин. Зилеутон активност је првенствено због матичне дроге. Студије са радиоактивно обележеним леком показале су да је орално дати зилеутон добро апсорбован у системску циркулацију са 94, 5% и 2, 2% радиоактивно означене дозе опорављене у урину и фецесу, респективно.

Метаболизам

Ин витро студије које су користиле људске микросомове јетре показале су да зилеутон и његов Н-дехидроксиловани метаболит могу оксидативно метаболизовати ЦИП1А2, ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4.

Неколико зилеутон метаболита је идентификовано у плазми и уринима. Ово укључује два дијастереомерна коњугата 0-глукуронида (главни метаболити) и Н-дехидроксиловани метаболит (А-66193) зилеутона. Излучивање у уринима неактивног метаболита А-66193 и непромењеног зилеутона обично представља мање од 0, 5% једне радиообележене дозе. Више дозама од 1200 мг ЗИФЛО ЦР двапут дневно довело је до максимума у ​​плазми од 4.9 μг / мЛ неактивног метаболита А-66193 са АУЦ од 93 μг-хр / мЛ, што показује велику варијабилност интер-субјекта. Доказано је да овај неактивни метаболит формира гастроинтестинална микрофлора пре апсорпције зилеутона и његова формација се повећава са одложеном апсорпцијом зилеутона.

Оштећење бубрега

Фармакокинетика зилеутон таблета са одмах ослобађањем је била слична код здравих испитаника и код особа са благо, умерено и тешком бубрежном инсуфицијенцијом. Код испитаника са бубрежном инсуфицијенцијом која захтева хемодијализу, фармакокинетика зилеутона није измењена хемодијализом, а веома мали проценат дозиране зилеутонове дозе (<0, 5%) је уклоњен хемодијализом. Према томе, подешавање дозирања код пацијената са бубрежном дисфункцијом или на хемодијализи није неопходно.

Оштећење јетре

Фармакокинетика зилеутон таблета са одмах ослобађањем поређена је између испитаника са благо и умерено хроничном хепатичном инсуфицијенцијом. Средњи очигледни плазма клиренс укупног зилеутона код особа са оштећењем јетре био је око половине вредности здравих субјеката. Проценат везивања зилеутона на плазма протеине након вишеструког дозирања је значајно смањен код пацијената са умереним оштећењем јетре. ЗИФЛО ЦР је контраиндикована код пацијената са активним обољењем јетре или упорним АЛТ елевацијама ≥ 3к УЛН (види УПОЗОРЕЊА И МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ).

Гериатриц Усе

Фармакокинетика зилеутон таблета са одмах ослобађањем испитана је код здравих старијих особа (65 до 81 година старости, 9 мушкараца, 9 жена) и здравих младих особа (20 до 40 година, 5 мужјака, 4 жене) након појединачних и вишеструких оралних доза од 600 мг зилеутон сваких 6 сати. Фармакокинетика Зилеутона била је слична код здравих старијих особа (> 65 година) у поређењу са здравим млађим одраслима (20 до 40 година).

Клиничке студије

Ефикасност ЗИФЛО ЦР је процењена у рандомизованој, двоструко-слепи, паралелној групи, плацебо контролисаној, мултицентричном тесту трајања од 12 недеља код пацијената старијих 12 година и старије од астме. У трајању од 12 недеља укључено је 199 пацијената рандомизованих у ЗИФЛО ЦР (две таблете од 600 мг два пута дневно) и 198 на плацебо. Осамдесет и три посто пацијената су биле беле, 48% мушкараца, а средња старост је била 34 године. Средњи почетни ФЕВ 1 проценат је предвиђен за 58, 5%.

Процена ефикасности заснована је на принудном експирацијском запремљењу за једну секунду (ФЕВ 1 ) у 12 недеља. ЗИФЛО ЦР је показао знатно веће побољшање у средњој промени од почетног ФЕВ 1 у 12 недеља у поређењу са плацебом (0, 39 Л вс. 0, 27 Л; п = 0, 021). Средња промена од почетног ФЕВ 1 у току 12-недељне студије приказана је на Слици 1. Секундарне ендпоинтс (ПЕФР и спашавање бета агониста) подржавају ефикасност.

Испитивање родних подгрупа није идентификовало разлике у одговору мушкараца и жена. База података није била довољно велика да би се процијенило да ли постоје разлике у одговору у старосној или расној подгрупи.

Слика 1. Средња промена од почетне вредности код ФЕВ 1 у 12-недељном клиничком испитивању код пацијената са астмом.

Средња промена од почетног стања кроз присилни експирациони волумен након 1 секунде у 12-недељном клиничком испитивању код пацијената са астмом.
* п ≤ 0, 050. Анализа крајњих тачака заснована на методологији последњег посматрања (ЛОЦФ).

ИНФОРМАЦИЈЕ О ПАТИЕНТУ

ЗИФЛО (зи "-фло) ЦР
(рилеутон) таблете са продуженим ослобађањем

Прочитајте информације о пацијенту које долазе са ЗИФЛО ЦР пажљиво пре него што почнете да га узимате и прочитате сваки пут када добијете пуњење.

Можда постоје нове информације. Овај летак не користи мјесто разговора са вашим здравственим радником о вашем здравственом стању или вашем третману.

Шта је ЗИФЛО ЦР?

ЗИФЛО ЦР је лек који се користи за спречавање напада астме и за дуготрајно управљање астмом код одраслих и дјеце старијих од 12 година. ЗИФЛО ЦР блокира производњу леукотриена. Леукотриени су супстанце које могу допринети вашој астми.

ЗИФЛО ЦР није спасилачки лек (није бронходилататор) и не треба га користити ако вам треба одмах олакшање напада астме.

Ко не треба узимати ЗИФЛО ЦР?

Немојте узимати ЗИФЛО ЦР ако имате:

  • активна болест јетре или поновљени тестови крви који показују повишене ензиме јетре (супстанце које је издала јетра).
  • икада имала алергијску реакцију на ЗИФЛО ЦР или било који од састојака у ЗИФЛО ЦР.

Шта треба да кажем свом здравственом лицу прије него што узмем ЗИФЛО ЦР?

ЗИФЛО ЦР можда није у праву за вас. Обавестите свог здравственог осигурања ако:

  • икада имали проблеме с јетром, укључујући хепатитис, жутицу (жуте очи или кожу) или тамни урин.
  • пију алкохол. Реците вашој здравственој установи колико и колико често пијете алкохол.
  • имају потешкоће гутати пилуле.
  • су трудне или планирају затрудњавати. Није познато да ли ће ЗИФЛО ЦР нанети штету вашој нероденој беби. Немојте узимати ЗИФЛО ЦР током трудноће, осим ако ви и ваш здравствени радник не одлучите да је узимање лека важније од могућег ризика за вашу неродјену бебу.
  • дојење. Није познато да ли ЗИФЛО ЦР пролази у своје млеко. Ви и ваш здравствени радник треба да одлучите да ли ћете узимати ЗИФЛО ЦР или дојиље. Не би требао обоје.

Обавестите свог здравственог радника о свим лековима које узимате, укључујући лекове на рецепт и лекове без рецепта, витамине и биљне суплементе. ЗИФЛО ЦР и други лекови могу утицати једни на друге узроковати нежељене ефекте. Ваш лекар можда треба да прилагоди дозу одређених лекова док узимате ЗИФЛО ЦР. Разговарајте са својим здравственим радницима пре почетка или заустављања било ког рецепта или без рецепта.

Познајете лекове које узимате. Чувајте листу лекова и покажите вашој здравственој установи и фармацеуту када добијете нови лек.

Како да узмем ЗИФЛО ЦР?

  • Узмите ЗИФЛО ЦР тачно онако како вам је прописао ваш здравствени радник. Немојте смањити дозе ЗИФЛО ЦР-а или престати узимати лек без првог разговора с вашим здравственим радником, чак и ако немате симптоме астме.
  • Узмите две ЗИФЛО ЦР таблете два пута дневно у року од једног сата након јутарњих и вечерњих оброка.
  • Прогутати ЗИФЛО ЦР цијелу. Немојте жвакати, резати нити гњевати ЗИФЛО ЦР таблете. Обавестите свог здравственог радника ако не можете прогутати таблете у цјелини.
  • Пратите упутства вашег здравственог особља о томе шта да радите ако дође до изненадних симптома напада астме. Можете наставити узимање ЗИФЛО ЦР током напада астме.
  • Одмах потражите медицинску помоћ ако желите користити спасилачки лек чешће него уобичајено или ако користите највећи број 'пуфф' прописаних за један период од 24 сата. То би могло бити знаци да се ваша астма погоршава. То значи да ће се можда требати промијенити ваша терапија астме.
  • Наставите са узимањем других лекова за астму према упутству узимајући ЗИФЛО ЦР.
  • Ако пропустите дозу, само узмите следећу заказану дозу када је дужина. Немојте удвостручити дози.
  • Ако узимате превише ЗИФЛО ЦР, одмах позовите свог здравственог осигурања или Центра за контролу тровања.

Који су могући нежељени ефекти ЗИФЛО ЦР?

ЗИФЛО ЦР може изазвати озбиљне нежељене ефекте.

Проблеми са јетром. Ензими функционисања јетре и билирубин могу се повећати узимајући ЗИФЛО ЦР и може доћи до тешке повреде јетре. Поремећаји спавања и промене у понашању могу се десити док узимате ЗИФЛО ЦР. Обавестите свог здравственог радника уколико имате проблема са спавањем или промјенама понашања.

Задржите све поставке вашег здравственог осигурања и будите сигурни да ћете пратити све инструкције вашег здравственог особља. Проверите ваше крвне тестове како је наређено да проверите ваше јетрене ензиме.

  • Реците свом здравственом лицу одмах ако имате неки од следећих знакова или симптома: бол са десне стране стомака (подручје желуца), мучнина, умор, недостатак енергије, свраб, жута кожа или жута боја у белцима очи, тамни урин или симптоми попут "грипа".
  • Неки од најчешћих нежељених ефеката су:
  • иритација носу и грла
  • синуситис
  • горњег респираторног инфекција
  • грло бол
  • главобоља
  • болови у мишићима
  • мучнина
  • дијареја

Алергијске реакције се могу десити узимајући ЗИФЛО ЦР. Обавестите свог здравственог осигуратеља одмах ако имате било који од следећих знакова или симптома: осип или кошница.

Обавестите свог здравственог радника ако имате било какве нове или неуобичајене симптоме који вам сметају или не одете док узимате ЗИФЛО ЦР. Ово нису сви могући нежељени ефекти ЗИФЛО ЦР. За више информација обратите се свом здравственом лицу или фармацеуту.

Како да храним ЗИФЛО ЦР?

  • Чувати ЗИФЛО ЦР између 68 ° Ф и 77 ° Ф (20 ° Ц-25 ° Ц).
  • Заштитите ЗИФЛО ЦР од светлости и замените поклопац сваки пут након употребе.

Држите ЗИФЛО ЦР и све лекове ван домашаја деце.

Опште информације о ЗИФЛО ЦР:

Лијекови се понекад прописују за услове који нису наведени у упутству за пацијента. Не користите ЗИФЛО ЦР за стање за које није прописано. Не дајте ЗИФЛО ЦР другим људима, чак и ако имају исте симптоме који имате. Може им повредити.

Овај информативни летак са пацијентом сумира најважније информације о ЗИФЛО ЦР. Ако желите више информација о ЗИФЛО ЦР, разговарајте са својим здравственим радницима или фармацеутом. Можете питати свог здравственог осигурања или фармацеута за информације о ЗИФЛО ЦР који је написан за здравствене раднике.

За више информација идите на ввв.ЗИФЛОЦР.цом или позовите 1-888-661-9260.

Који су састојци у ЗИФЛО ЦР?

Активни састојак: зилеутон

Неактивни састојци: кросповидон, железов оксид, глицерил бехенат, хидроксипропил целулоза, хипромелоза, магнезијум стеарат, манитол, микрокристална целулоза, повидон, прегелатинизирани скроб, пропилен гликол, натријум скроб гликолат и талк.

Популарне Категорије